癌は、日本人の死亡原因の第１位であり、高齢化と共に増加している。癌は正常細胞と異なる4つの特徴を持っている。１）制御を受けない増殖、２）脱分化と機能消失、３）浸潤、４）転移であり、いずれも、遺伝子変異による遺伝発現の変化により引き起こされる。上記の4点に作用する薬物が臨床で用いられ、また開発されている。
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薬物療法に使われる薬物には、化学療法薬、分子標的薬、ホルモン関連薬などがある。抗癌薬の効果判定は、生存期間（延命効果）で判断される。一方、奏功率（response rate）は、画像所見で腫瘍径の縮小効果を評価するものであるが、延命効果と必ずしも一致しない。その他、薬物の効果として、自覚症状の緩和やQOL改善も大切である。また、バイオマーカーに基づいて適応が決まる抗悪性腫瘍薬が増えており、従来の臓器別疾患概念が変化しつつある。
１、抗癌薬
分類 | 薬物 | 作用点と副作用 | |
|---|---|---|---|
化学療法薬 （Chemotherapeutic agents） | アルキル化薬および関連薬（Alkylating agents and related drugs） | シクロホスファミド（cyclophosphamide） | DNAとcross-link（interstrand linking)することにより、細胞増殖を阻害する。cisplatinは、interstrandとintrastrand linkを引き起こす。cisplatinの特徴は、固形癌に有効なことである。重篤な腎障害作用がある。cyclophosphamidはを出血性膀胱炎、busulfanは肺線維症、cisplatinは腎障害などの副作用。 |
代謝拮抗薬（Antimetabolites） | メトトレキサート（methotrexate） | 腫瘍細胞のDNA前駆体（部品）の合成を阻害することにより抗腫瘍作用を持つ。G０期には作用せず、Ｓ期に作用するので、抗腫瘍効果を上げるためには、長時間存在させる必要がある（時間依存性）。methotrexateは口腔粘膜潰瘍と間質性肺炎、mercaptopurineは肝障害などの副作用。 | |
抗生物質（Antibiotics） | ブレオマイシン（bleomycin） | いずれも放線菌から得られたものである。DNAに結合したり、DNA構造に入り込んだり、DNAを切断することにより、DNAの複製やRNA合成を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する。bleomycinは肺線維症、doxorubicinは心臓毒性などの副作用。 | |
植物アルカロイド（Plant alkaloids） | ビンクリスチン（vincristine） | ビンカアルカロイドは、tubulinと特異的に結合することにより、分裂細胞の紡錘糸（spindle fibers）の形成を阻害することにより作用を発揮する。Ｍ期特異的であり、時間依存性である。 | |
分子標的薬 | 低分子 | 1. イマチニブ（imatinib） | 1.Bcr |
-Ablチロシンキナーゼを阻害する。慢性骨髄性白血病。現在ではより阻害力の強いニロチニブ(nilotinib)や他のキナーゼも阻害するダサチニブ(dasatinib)などのBcr-Ablチロシンキナーゼ阻害薬が慢性骨髄性白血病に用いられている。 | |||
| モノクローナル抗体 (mAb) | 1. トラスツズマブ（trastuzumab） | 1.HER2に特異的に結合するmAb。乳癌。副作用は心臓毒性。 | |
| チェックポイント阻害薬 6. ニボルマブ（nivolumab） ペムブロリズマブ（pembrolizumab） 7. イピリムマブ（ipilimumab） | 6.T細胞にはPD-1分子（免疫チェックポイント分子）が存在し、癌細胞のPD-L1やPD-L2と結合するとT細胞の免疫活性が抑制される。nivolumabとpembrolizumabはPD-1と結合することによりT細胞の免疫活性抑制を解除する。免疫チェックポイント阻害療法と呼ばれている。悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌、再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の胃癌、がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫など多くの癌治療に用いられている。 7. ipilimumabは別の免疫チェックポイント分子、CTLA-4に対するモノクローナル抗体である。根治切除不能な悪性黒色腫および根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に用いられる。CTLA-4は、T細胞の表面に発現する免疫チェックポイント受容体の1つであ。CTLA-4はT細胞表面のCD28と拮抗して腫瘍免疫応答の活性化を抑制する。がん細胞はCTLA-4経路を利用して免疫応答の進行を抑制し、T細胞の活性化とともに増殖してメモリーT細胞になる能力を低下させる。nivolumabとの併用も認められている。 | ||
ホルモン関連薬（Hormones） | 1.プレドニゾロン（prednisolone） | 1. 白血病の治療に用いられる。 | |
その他 | L-アスパラギナーゼ（L-asparaginase） | L-アスパラギンを分解する酵素で、急性白血病や悪性リンパ腫に使用。正常細胞では細胞内でL-アスパラギンを合成するので、細胞外から取り込む必要がないが、増殖の速いがん細胞では、細胞外のL-アスパラギンを取り込む必要がある。L-アスパラギナーゼは細胞外のL-アスパラギンを分解し、がん細胞が必要とするL-アスパラギンを減らす。 | |
２、化学療法薬の作用機作
cisplatin
cyclophosphamide
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（日本乳癌学会ホームページより一部改変）
| 薬物名 | 骨髄抑制 | 吐き気・嘔吐 | 脱毛 | その他 |
|---|---|---|---|---|
| シクロホスファミド（cyclophosphamide） | ◎ | ○ | ○ | 出血性膀胱炎（◎），抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH），肺線維症 |
| メトトレキサート（methotrexate） | ○ | △ | △ | 肝障害，高用量で腎障害，神経障害 |
| フルオロウラシル（5-FU） | ○ | △ | △ | 下痢，口内炎，小脳失調，心筋虚血 |
| テガフール・ギメラシル・オテラシル（tegafur/gimeracil/oteracil） | ◎ | △ | ─ | 下痢，口内炎 |
| カペシタビン（capecitabine） | ○ | ○ | ○ | 手足症候群（○），心障害，肝障害 |
| ドキソルビシン（doxorubicin） | ◎ | ◎ | ◎ | 心毒性（◎） |
| エピルビシン（epirubicin） | ◎ | ◎ | ◎ | 心毒性 |
| ビノレルビン（vinorelbine） | ◎ | △ | ─ | 静脈炎，腸管麻痺，間質性肺炎，気管支けいれん |
| パクリタキセル（paclitaxel） | ◎ | △ | ◎ | アレルギー反応，末梢神経障害（◎） |
| ドセタキセル（docetaxel） | ◎ | △ | ◎ | 浮腫，発疹，アレルギー反応、末梢神経障害 |
| エリブリン（eribulin） | ◎ | △ | ○ | 末梢神経障害 |
| イリノテカン（irinotecan） | ◎ | △ | ○ | 下痢（○） |
| ゲムシタビン（gemcitabine） | △ | △ | △ | |
| シスプラチン（cisplatin） | ○ | ◎ | △ | 腎障害（◎）、聴力障害、神経障害、低Mg血症 |
| カルボプラチン（carboplatin） | ◎ | ◎ | △ | 腎毒性（◎） |
| トラスツズマブ（trastuzumab） | ─ | ─ | ─ | 発熱（○），悪寒（○），全身倦怠感，インフュージョンリアクション，心毒性 |
| ペルツズマブ（pertuzumab） | ─ | ─ | ─ | トラスツズマブに準じる |
| トラスツズマブエムタンシン（trastuzumab/emtansine） | ○ | ○ | ─ | 肝障害，頭痛 |
| ラパチニブ（lapatinib） | ─ | ─ | ─ | 下痢（○），発疹（○），爪囲炎，皮膚障害 |
| ベバシズマブ（bevacizumab） | ─ | ─ | ─ | 高血圧（○），たんぱく尿（○），鼻出血（○） |
| エベロリムス（everolimus） | ○ | △ | ─ | 間質性肺炎（◎），感染症（◎），口内炎（○），発疹 |
◎⇒特に注意すべき副作用 ○⇒注意すべき副作用 △⇒軽度の副作用
３）副作用に対する対策
| 副作用 | 対策 |
|---|---|
| 吐き気・嘔吐 | セロトニン5-HT3受容体拮抗薬（トロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン、ラモセトロン）、substance P受容体（NK1）拮抗薬のアプレピタント（aprepitant）、ステロイド（デキサメタゾン）などを用いる。 |
| 白血球減少（好中球減少） | 発熱性好中球減少症の発症率が高い化学療法を行う場合、発症を予防するために顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）を用いる。抗菌薬も用いられる。 |
| 心毒性 | ドキソルビシンなどのアントラサイクリン系薬物の使用をできるだけ避け、使用する場合は心電図や心エコーなどによる経過観察を行う。 |
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以下は、子宮頸がんワクチンの安全性を発信してきた功績で、、Nature誌などが主催する「ジョン・マドックス賞」を受賞した村中璃子氏の記事です。
2018年ノーベル医学生理学賞を受賞した京都大学の本庶佑特別教授は、現地時間の12月8日13時半より、ストックホルム市内のホテルにてノーベル・スピーチ後、初となる記者会見を開いた。会見の最後にNHKの記者が、子宮頸がんワクチン問題を含む日本の医療政策における課題に関するコメントを求めると本庶氏は、「NHKさんがこの問題を取り上げることは非常にいいことだと思う。マスコミはきちんとした報道をしていただきたい」と述べた。
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１、慶応義塾大学病院 医療・健康情報サイト 先端医科学研究所 がん免疫療法～免疫チェックポイント阻害薬
２、国立がん研究センター「がん情報サービス」薬物療法（化学療法） 薬物療法（抗がん剤治療）のことを知る 免疫療法 もっと詳しく知りたい方へ がん情報サービスレファレンスリスト
（三木、久野）