Antineoplastic Agents （抗癌薬）

癌は、日本人の死亡原因の第１位であり、高齢化と共に増加している。癌は正常細胞と異なる4つの特徴を持っている。１）制御を受けない増殖、２）脱分化と機能消失、３）浸潤、４）転移であり、いずれも、遺伝子変異による遺伝発現の変化により引き起こされる。上記の4点に作用する薬物が臨床で用いられ、また開発されている。

現在のところ、白血病などの一部の癌を除いて、大部分の悪性腫瘍を薬物により完全治癒することは困難であり、外科的摘出、放射線療法の補助手段あるいは症状軽減の手段として用いられる。しかし、最近、癌の増殖や転移に関与する責任分子を特異的に阻害する薬物（分子標的薬）が次々と開発されており、その重要性が増加している。

抗癌薬の効果判定は、生存期間（延命効果）で判断される。一方、奏功率（response rate）は、画像所見で腫瘍径の縮小効果を評価するものであるが、延命効果と必ずしも一致しない。その他、薬物の効果として、自覚症状の緩和やQOL改善も大切である。

１、抗癌薬

分類		薬物	作用点と副作用
Alkylating agents and related drugs （アルキル化薬および関連薬）		cyclophosphamide busulfan cisplatin carboplatin	DNAとcross-link（interstrand linking)することにより、細胞増殖を阻害する。cisplatinは、interstrandとintrastrand linkを引き起こす。cisplatinの特徴は、固形癌に有効なことである。重篤な腎障害作用がある。cyclophosphamidはを出血性膀胱炎、busulfanは肺線維症、cisplatinは腎障害などの副作用。
Antimetabolites（代謝拮抗薬）		methotrexate 6-MP (6-mercaptopurine) azathioprine 5-FU (fluorouracil) ara-C (cytosine arabinoside)	腫瘍細胞のDNA前駆体（部品）の合成を阻害することにより抗腫瘍作用を持つ。G０期には作用せず、Ｓ期に作用するので、抗腫瘍効果を上げるためには、長時間存在させる必要がある（時間依存性）。methotrexateは口腔粘膜潰瘍と間質性肺炎、mercaptopurineは肝障害などの副作用。
Antibiotics（抗生物質）		bleomycin mitomycin C daunorubicin adriamycin actinomycin D	いずれも放線菌から得られたものである。DNAに結合したり、DNA構造に入り込んだり、DNAを切断することにより、DNAの複製やRNA合成を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する。　 bleomycinは肺線維症、doxorubicinは心臓毒性などの副作用。
Plant alkaloids（植物アルカロイド）		vincristine vinblastine vindesine paclitaxel docetaxel etoposide irinotecan	ビンカアルカロイドは、tubulinと特異的に結合することにより、分裂細胞の紡錘糸（spindle fibers）の形成を阻害することにより作用を発揮する。Ｍ期特異的であり、時間依存性である。 vincristineは末梢神経炎などの副作用。 etoposide は、DNA topoisomerase IIを阻害し、細胞分裂を阻害する。 irinotecanは、DNA topoisomerase I を阻害する。
Molecular target drugs （分子標的薬）	低分子	1.imatinib 2.gefitinib, erlotinib 3.sorafenib 4.sunitinib	1.Bcr-Ablチロシンキナーゼを阻害する。慢性骨髄性白血病。 2.EGF受容体のチロシンキナーゼを阻害する。非小細胞肺癌。副作用：間質性肺炎、皮膚障害。 3.血管新生や細胞増殖に関与する多くの蛋白キナーゼを阻害する。腎細胞癌。副作用：手足症候群。 4.VEGRFキナーゼ、PDGFRキナーゼを阻害。腎細胞癌、消化管間質腫瘍。
Molecular target drugs （分子標的薬）	モノクローナル抗体　(mAb)	1.trastuzumab 2.rituximab 3.gemtuzumab-ozogamicin 4.bevacizumab 5.cetuximab 6.nivolumab pembrolizumab	1.HER2に特異的に結合するmAb。乳癌。副作用は心臓毒性。 2.CD20抗原に特異的に結合するmAb。B細胞性非ホジキンリンパ腫。 3. 抗CD33mAbと抗腫瘍性抗生物質を結合したもの。CD33陽性の急性骨髄性白血病。 4. VEGFを阻害。結腸癌、直腸癌。 5. EGFRを阻害。結腸癌、直腸癌。 6.T細胞にはPD-1分子（免疫チェックポイント分子）が存在し、癌細胞のPD-L1やPD-L2と結合するとT細胞の免疫活性が抑制される。nivolumabはPD-Lと結合することによりT細胞の免疫活性抑制を解除する。免疫チェックポイント阻害療法と呼ばれている。悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。pembrolizumabはPD-L1高発現（TPS 50%以上）の転移性非小細胞肺癌に用いる。
Hormones（ホルモン）		1.prednisolone 2.anastrozole 　exemestane 3.tamoxifen 4.leuproprelin	1.白血病の治療に用いられる。 2.aromatase阻害薬で、アンドロゲンからのエストロゲン生成を阻害し、乳癌の増殖を抑制する。 3.抗エストロゲン作用を持ち、乳癌の治療に用いられる。 4.LH-RH agonist で、閉経前乳がん、前立腺癌に用いられる。
Others（その他）		L-asparaginase interferons BRM (biological response modifiers)

２、抗癌薬の作用機作

cisplatin

cyclophosphamide

methotrexate

5-FU

mitomycin C

３、抗癌薬の副作用

生体組織で絶えず再生されている細胞である胃腸管上皮、骨髄、毛根、膀胱上皮細胞
などが障害を受ける。

副作用	症状、薬物
消化器症状	悪心、嘔吐、口腔粘膜炎、消化器出血
造血器障害	骨髄の抑制による（例外：vincristineとbleomycin）
脱毛症	毛根細胞障害による。
不妊	特に、アルキル化薬で見られる。
皮膚、皮下組織の炎症と壊死	アルキル化薬が皮下に漏れたとき
心筋障害	doxorubicinで見られる
腎障害	cisplatinで見られる
肺繊維症	bleomycinで見られる。

４、治療の工夫

濃度依存性	癌細胞との接触時間は短くても、濃度が一定以上あれば効力がでる（殺細胞的）。	抗癌抗生物質、アルキル化薬
時間依存性	濃度が低くても、接触時間が長ければ効力が出る（静細胞）。	代謝拮抗物質、植物アルカロイド

多剤併用（combination therapy）	作用点や副作用の異なる薬物を併用することにより、効果を上げることができる。
drug delivery system	腫瘍局所に高濃度の薬物が集積するようにするシステム。ミサイル療法など。
leucovorin救援療法	ある種の癌細胞では能動的なmethotrexate　(MTX)の取り込み機能が欠落している。まず、MTXを大量投与して受動的に取り込ませ、一定時間後にMTXの解毒薬である活性葉酸補酵素leucovorin(LV)を投与して、能動的にLVを取り込むことのできる正常細胞を救援する。このようにして、MTXの大量投与が可能になる。

５、多剤耐性（multidrug resistance）

抗癌剤の排出ポンプ蛋白質であるp-glycoprotein（150kDa）が誘導され、抗癌剤を排出するために、癌細胞内の薬物濃度が低下する。例えば、doxorubicinとvincristineとの間に交差耐性がでる。

（三木、久野）