癌は、日本人の死亡原因の第１位であり、高齢化と共に増加している。癌は正常細胞と異なる4つの特徴を持っている。１）制御を受けない増殖、２）脱分化と機能消失、３）浸潤、４）転移であり、いずれも、遺伝子変異による遺伝発現の変化により引き起こされる。上記の4点に作用する薬物が臨床で用いられ、また開発されている。
現在のところ、白血病などの一部の癌を除いて、大部分の悪性腫瘍を薬物により完全治癒することは困難であり、外科的摘出、放射線療法の補助手段あるいは症状軽減の手段として用いられる。しかし、最近、癌の増殖や転移に関与する責任分子を特異的に阻害する薬物（分子標的薬）が次々と開発されており、その重要性が増加している。また、T細胞上のPD-1やCTLA-4、あるいはPD-1に結合してT細胞を抑制するがん細胞上のPD-L1に対する阻害抗体（免疫チェックポイント阻害薬）の投与は、多くのがんで一定の割合で、抗がん剤などが効かなくなった患者さんにも治療効果を示すこと報告されるようになった。
薬物療法に使われる薬物には、化学療法薬、分子標的薬、ホルモン剤などがあります。抗癌薬の効果判定は、生存期間（延命効果）で判断される。一方、奏功率（response rate）は、画像所見で腫瘍径の縮小効果を評価するものであるが、延命効果と必ずしも一致しない。その他、薬物の効果として、自覚症状の緩和やQOL改善も大切である。
１、抗癌薬
分類 | 薬物 | 作用点と副作用 | |
|---|---|---|---|
化学療法薬 （Chemotherapeutic agents） | アルキル化薬および関連薬（Alkylating agents and related drugs） | シクロホスファミド（cyclophosphamide） | DNAとcross-link（interstrand linking)することにより、細胞増殖を阻害する。cisplatinは、interstrandとintrastrand linkを引き起こす。cisplatinの特徴は、固形癌に有効なことである。重篤な腎障害作用がある。cyclophosphamidはを出血性膀胱炎、busulfanは肺線維症、cisplatinは腎障害などの副作用。 |
代謝拮抗薬（Antimetabolites） | メトトレキサート（methotrexate） | 腫瘍細胞のDNA前駆体（部品）の合成を阻害することにより抗腫瘍作用を持つ。G０期には作用せず、Ｓ期に作用するので、抗腫瘍効果を上げるためには、長時間存在させる必要がある（時間依存性）。methotrexateは口腔粘膜潰瘍と間質性肺炎、mercaptopurineは肝障害などの副作用。 | |
抗生物質（Antibiotics） | ブレオマイシン（bleomycin） | いずれも放線菌から得られたものである。DNAに結合したり、DNA構造に入り込んだり、DNAを切断することにより、DNAの複製やRNA合成を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する。bleomycinは肺線維症、doxorubicinは心臓毒性などの副作用。 | |
植物アルカロイド（Plant alkaloids） | ビンクリスチン（vincristine） | ビンカアルカロイドは、tubulinと特異的に結合することにより、分裂細胞の紡錘糸（spindle fibers）の形成を阻害することにより作用を発揮する。Ｍ期特異的であり、時間依存性である。 | |
分子標的薬 | 低分子 | 1. イマチニブ（imatinib） | 1.Bcr-Ablチロシンキナーゼを阻害する。慢性骨髄性白血病。 2.EGF受容体のチロシンキナーゼを阻害する。非小細胞肺癌。副作用：間質性肺炎、皮膚障害。 3.血管新生や細胞増殖に関与する多くの蛋白キナーゼを阻害する。腎細胞癌。副作用：手足症候群。 4.VEGRFキナーゼ、PDGFRキナーゼを阻害。腎細胞癌、消化管間質腫瘍。 |
| モノクローナル抗体 (mAb) | 1. トラスツズマブ（trastuzumab） 2. リツキシマブ（rituximab） チェックポイント阻害薬 | 1.HER2に特異的に結合するmAb。乳癌。副作用は心臓毒性。 | |
ホルモン関連薬（Hormones） | 1.プレドニゾロン（prednisolone） | 1. 白血病の治療に用いられる。 | |
Others（その他） | L-アスパラギナーゼ（L-asparaginase） | L-アスパラギンを分解する酵素で、急性白血病や悪性リンパ腫に使用。正常細胞では細胞内でL-アスパラギンを合成するので、細胞外から取り込む必要がないが、増殖の速いがん細胞では、細胞外のL-アスパラギンを取り込む必要がある。L-アスパラギナーゼは細胞外のL-アスパラギンを分解し、がん細胞が必要とするL-アスパラギンを減らす。 | |
２、化学療法薬の作用機作
cisplatin
cyclophosphamide
methotrexate
5-FU
mitomycin C
３、抗癌薬の副作用
生体組織で絶えず再生されている細胞である胃腸管上皮、骨髄、毛根、膀胱上皮細胞
などが障害を受ける。
一般的な化学療法による副作用と起こる時期
（がん研究振興財団パンフレット「抗がん剤治療を安心して受けるために」より一部改変）
| 治療日 | 1週間以内 | 1～2週間後 | 3～4週間後 | |
|---|---|---|---|---|
| 自分でわかる副作用 | アレルギー反応、悪心・嘔吐、 血管痛、発熱、便秘 | 疲れやすさ、だるさ、食欲不振、吐き気、嘔吐、下痢 | 口内炎、下痢、食欲不振、胃もたれ | 脱毛、皮膚の角化やしみ、手足のしびれ、膀胱炎 |
| 検査でわかる副作用 | 骨髄抑制（白血球減少、貧血、血小板減少）、肝障害、腎障害 | |||
主な抗がん剤の副作用一覧
（日本乳癌学会ホームページより一部改変）
| 薬物名 | 骨髄抑制 | 吐き気・嘔吐 | 脱毛 | その他 |
|---|---|---|---|---|
| シクロホスファミド（cyclophosphamide） | ◎ | ○ | ○ | 出血性膀胱炎（◎），抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH），肺線維症 |
| メトトレキサート（methotrexate） | ○ | △ | △ | 肝障害，高用量で腎障害，神経障害 |
| フルオロウラシル（5-FU） | ○ | △ | △ | 下痢，口内炎，小脳失調，心筋虚血 |
| テガフール・ギメラシル・オテラシル（tegafur/gimeracil/oteracil） | ◎ | △ | ─ | 下痢，口内炎 |
| カペシタビン（capecitabine） | ○ | ○ | ○ | 手足症候群（○），心障害，肝障害 |
| ドキソルビシン（doxorubicin） | ◎ | ◎ | ◎ | 心毒性（◎） |
| エピルビシン（epirubicin） | ◎ | ◎ | ◎ | 心毒性 |
| ビノレルビン（vinorelbine） | ◎ | △ | ─ | 静脈炎，腸管麻痺，間質性肺炎，気管支けいれん |
| パクリタキセル（paclitaxel） | ◎ | △ | ◎ | アレルギー反応，末梢神経障害（◎） |
| ドセタキセル（docetaxel） | ◎ | △ | ◎ | 浮腫，発疹，アレルギー反応、末梢神経障害 |
| エリブリン（eribulin） | ◎ | △ | ○ | 末梢神経障害 |
| イリノテカン（irinotecan） | ◎ | △ | ○ | 下痢（○） |
| ゲムシタビン（gemcitabine） | △ | △ | △ | |
| シスプラチン（cisplatin） | ○ | ◎ | △ | 腎障害（◎）、聴力障害、神経障害、低Mg血症 |
| カルボプラチン（carboplatin） | ◎ | ◎ | △ | 腎毒性（◎） |
| トラスツズマブ（trastuzumab） | ─ | ─ | ─ | 発熱（○），悪寒（○），全身倦怠感，インフュージョンリアクション，心毒性 |
| ペルツズマブ（pertuzumab） | ─ | ─ | ─ | トラスツズマブに準じる |
| トラスツズマブエムタンシン（trastuzumab/emtansine） | ○ | ○ | ─ | 肝障害，頭痛 |
| ラパチニブ（lapatinib） | ─ | ─ | ─ | 下痢（○），発疹（○），爪囲炎，皮膚障害 |
| ベバシズマブ（bevacizumab） | ─ | ─ | ─ | 高血圧（○），たんぱく尿（○），鼻出血（○） |
| エベロリムス（everolimus） | ○ | △ | ─ | 間質性肺炎（◎），感染症（◎），口内炎（○），発疹 |
◎⇒特に注意すべき副作用 ○⇒注意すべき副作用 △⇒軽度の副作用
４、治療の工夫
濃度依存性 | 癌細胞との接触時間は短くても、濃度が一定以上あれば効力がでる（殺細胞的）。 | 抗癌抗生物質、アルキル化薬 |
時間依存性 | 濃度が低くても、接触時間が長ければ効力が出る（静細胞）。 | 代謝拮抗物質、植物アルカロイド |
多剤併用（combination therapy） | 作用点や副作用の異なる薬物を併用することにより、効果を上げることができる。 |
DDS（drug delivery system） | 腫瘍局所に高濃度の薬物が集積するようにするシステム。ミサイル療法など。 |
| ロイコボリン（leucovorin）救援療法 | ある種の癌細胞では能動的なmethotrexate (MTX)の取り込み機能が欠落している。まず、MTXを大量投与して受動的に取り込ませ、一定時間後にMTXの解毒薬である活性葉酸補酵素leucovorin(LV)を投与して、能動的にLVを取り込むことのできる正常細胞を救援する。このようにして、MTXの大量投与が可能になる。 |
５、多剤耐性（multidrug resistance）
抗癌剤の排出ポンプ蛋白質であるp-glycoprotein（150kDa）が誘導され、抗癌剤を排出するために、癌細胞内の薬物濃度が低下する。例えば、doxorubicinとvincristineとの間に交差耐性がでる。
関連サイトの紹介
１、慶応義塾大学病院 医療・健康情報サイト 先端医科学研究所 がん免疫療法～免疫チェックポイント阻害薬
２、国立研究開発法人国立がん研究センターがん対策情報センター「がん情報サービス」薬物療法（化学療法） 薬物療法（抗がん剤治療）のことを知る がん情報サービスレファレンスリスト
（三木、久野）
0 Comments