癌は、日本人の死亡原因の第１位であり、高齢化と共に増加している。癌は正常細胞と異なる4つの特徴を持っている。１）制御を受けない増殖、２）脱分化と機能消失、３）浸潤、４）転移であり、いずれも、遺伝子変異による遺伝発現の変化により引き起こされる。上記の4点に作用する薬物が臨床で用いられ、また開発されている。
現在のところ、白血病などの一部の癌を除いて、大部分の悪性腫瘍を薬物により完全治癒することは困難であり、外科的摘出、放射線療法の補助手段あるいは症状軽減の手段として用いられる。しかし、最近、癌の増殖や転移に関与する責任分子を特異的に阻害する薬物（分子標的薬）が次々と開発されており、その重要性が増加している。
抗癌薬の効果判定は、生存期間（延命効果）で判断される。一方、奏功率（response rate）は、画像所見で腫瘍径の縮小効果を評価するものであるが、延命効果と必ずしも一致しない。その他、薬物の効果として、自覚症状の緩和やQOL改善も大切である。
１、抗癌薬
分類 | 薬物 | 作用点と副作用 | |
Alkylating agents | cyclophosphamide | DNAとcross-link（interstrand linking)することにより、細胞増殖を阻害する。cisplatinは、interstrandとintrastrand linkを引き起こす。cisplatinの特徴は、固形癌に有効なことである。重篤な腎障害作用がある。cyclophosphamidはを出血性膀胱炎、busulfanは肺線維症、cisplatinは腎障害などの副作用。 | |
Antimetabolites（代謝拮抗薬） | methotrexate | 腫瘍細胞のDNA前駆体（部品）の合成を阻害することにより抗腫瘍作用を持つ。G０期には作用せず、Ｓ期に作用するので、抗腫瘍効果を上げるためには、長時間存在させる必要がある（時間依存性）。methotrexateは口腔粘膜潰瘍と間質性肺炎、mercaptopurineは肝障害などの副作用。 | |
Antibiotics（抗生物質） | bleomycin | いずれも放線菌から得られたものである。DNAに結合したり、DNA構造に入り込んだり、DNAを切断することにより、DNAの複製やRNA合成を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する。 | |
Plant alkaloids（植物アルカロイド） | vincristine | ビンカアルカロイドは、tubulinと特異的に結合することにより、分裂細胞の紡錘糸（spindle fibers）の形成を阻害することにより作用を発揮する。Ｍ期特異的であり、時間依存性である。 | |
Molecular target | 低分子 | 1.imatinib 2.gefitinib, erlotinib 3.sorafenib 4.sunitinib | 1.Bcr-Ablチロシンキナーゼを阻害する。慢性骨髄性白血病。 2.EGF受容体のチロシンキナーゼを阻害する。非小細胞肺癌。副作用：間質性肺炎、皮膚障害。 3.血管新生や細胞増殖に関与する多くの蛋白キナーゼを阻害する。腎細胞癌。副作用：手足症候群。 4.VEGRFキナーゼ、PDGFRキナーゼを阻害。腎細胞癌、消化管間質腫瘍。 |
| モノクローナル抗体 (mAb) | 1.trastuzumab 2.rituximab 3.gemtuzumab-ozogamicin 4.bevacizumab 5.cetuximab 6.nivolumab pembrolizumab | 1.HER2に特異的に結合するmAb。乳癌。副作用は心臓毒性。 2.CD20抗原に特異的に結合するmAb。B細胞性非ホジキンリンパ腫。 3. 抗CD33mAbと抗腫瘍性抗生物質を結合したもの。CD33陽性の急性骨髄性白血病。 4. VEGFを阻害。結腸癌、直腸癌。 5. EGFRを阻害。結腸癌、直腸癌。 6.T細胞にはPD-1分子（免疫チェックポイント分子）が存在し、癌細胞のPD-L1やPD-L2と結合するとT細胞の免疫活性が抑制される。nivolumabはPD-Lと結合することによりT細胞の免疫活性抑制を解除する。免疫チェックポイント阻害療法と呼ばれている。悪性黒色腫、切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌。pembrolizumabはPD-L1高発現（TPS 50%以上）の転移性非小細胞肺癌に用いる。 | |
Hormones（ホルモン） | 1.prednisolone | 1.白血病の治療に用いられる。 | |
Others（その他） | L-asparaginase | | |
２、抗癌薬の作用機作
cisplatin
cyclophosphamide
methotrexate
5-FU
mitomycin C
３、抗癌薬の副作用
生体組織で絶えず再生されている細胞である胃腸管上皮、骨髄、毛根、膀胱上皮細胞
などが障害を受ける。
副作用 | 症状、薬物 |
消化器症状 | 悪心、嘔吐、口腔粘膜炎、消化器出血 |
造血器障害 | 骨髄の抑制による（例外：vincristineとbleomycin） |
脱毛症 | 毛根細胞障害による。 |
不妊 | 特に、アルキル化薬で見られる。 |
皮膚、皮下組織の炎症と壊死 | アルキル化薬が皮下に漏れたとき |
心筋障害 | doxorubicinで見られる |
腎障害 | cisplatinで見られる |
肺繊維症 | bleomycinで見られる。 |
４、治療の工夫
濃度依存性 | 癌細胞との接触時間は短くても、濃度が一定以上あれば効力がでる（殺細胞的）。 | 抗癌抗生物質、アルキル化薬 |
時間依存性 | 濃度が低くても、接触時間が長ければ効力が出る（静細胞）。 | 代謝拮抗物質、植物アルカロイド |
多剤併用（combination therapy） | 作用点や副作用の異なる薬物を併用することにより、効果を上げることができる。 |
drug delivery system | 腫瘍局所に高濃度の薬物が集積するようにするシステム。ミサイル療法など。 |
| leucovorin救援療法 | ある種の癌細胞では能動的なmethotrexate (MTX)の取り込み機能が欠落している。まず、MTXを大量投与して受動的に取り込ませ、一定時間後にMTXの解毒薬である活性葉酸補酵素leucovorin(LV)を投与して、能動的にLVを取り込むことのできる正常細胞を救援する。このようにして、MTXの大量投与が可能になる。 |
５、多剤耐性（multidrug resistance）
抗癌剤の排出ポンプ蛋白質であるp-glycoprotein（150kDa）が誘導され、抗癌剤を排出するために、癌細胞内の薬物濃度が低下する。例えば、doxorubicinとvincristineとの間に交差耐性がでる。
（三木、久野）
0 Comments