抗不整脈薬(Antiarrhythmic drugs)

心臓は 各部の心筋細胞が順序正しく電気的に興奮することで、その収縮-弛緩がリズミカルに制御されている。正常な状態では 上大静脈開口部近くの右房にある洞房結節において、自動的に活動電位が誘発される。これが洞房結節のペースメーカー活動である。洞傍結節で発生した電気的興奮は、心臓内に伝導する。この心臓内への伝導で重要なのは、田原 淳により”特殊伝導系”と名付けられたシステムである。

特殊伝導系は洞房結節-心房内伝導路-房室結節-ヒス束-左・右脚部-末梢プルキニエ線維から構成されている。そして 心室筋では興奮(=活動電位)は心内膜側からはじまり心外膜側へと伝播していく。活動電位の間に起こるL型Caチャネルを介した細胞外Caの細胞内流入がトリガーとなり、心筋の収縮が起こる。心筋細胞の活動電位は長い(ヒトで200-400 ms)プラトー相が特徴で、単収縮を起こす。活動電位が終息すると、心筋は弛緩する。心房筋、ヒス・プルキニエ線維、心室筋の活動電位の0相はNa電流により生じるが、洞房結節・房室結節の活動電位の0相はCa電流により生じる。このため、房室結節の伝導は心房・心室内の伝導よりずっと遅く、心房収縮と心室収縮の間に適当な”遅れ”をつくる。このために拡張末期に心房が収縮し、心室内に血液が十分に充満してから心室の収縮が起こる。

つまり、心臓は洞房結節の歩調取りにより協調的に支配され、ヒトでは1分間に60-100回の規則正しい収縮を行っているが、これがいかようにでも乱れた状態が不整脈である。

不整脈は大別すると、脈が減少する徐脈性不整脈と、興奮数が増加する頻脈性不整脈に分類される。これらの不整脈は、単に動悸・胸内苦悶を生じるだけではなく、一過性の意識障害(Stokes-Adams症候群)・脳血栓・突然死を生じることがある。特に、徐脈性不整脈では洞不全症候群や房室ブロックが、頻脈性不整脈では心房細動や心室細動が問題となる。現在、徐脈性不整脈は薬物治療ではなく人工ペースメーカーによる治療が主である。頻脈性不整脈では、下記に示すような発生抑制または停止させる種々の薬物があるが、近年は不整脈が強い自覚症状を呈する場合や致死性である場合以外には、薬物による副作用(特に催不整脈性)を回避して、積極的には薬物療法を行わない傾向にある。また頻繁に心室細動を生じる患者には、携帯型除細動器を体内に埋め込む手技が取られることが多い。また心房内血栓を形成し脳梗塞を併発しやすい慢性心房細動では、抗凝固・抗血小板療法と非薬物療法であるカテーテルアブレーションが行われる。

1、不整脈の分類と治療の概要

各不整脈

原因

治療薬

非薬物療法(ペ:ペースメーカー植え込み;ウ:植え込み型除細動器;カ:カテーテルアブレーション;チ:直流通電;シ:食道ペーシング)

コメント

洞性不整脈

洞頻脈

洞不全症候群、洞徐脈、洞停止、洞房ブロック

生理的現象

交感神経緊張

加齢に伴う虚血・繊維化など



アトロピン・イソプロテレノール(緊急時のみ)



ペ(有症状例のみ)

原則薬物療法せず

原則薬物療法せず

心房期外収縮自動能亢進、撃発活動フレカイニド、ジソピラミド、シベンゾリン、プロプラノロール、ビソプロロール
原則薬物療法せず

発作性上室性頻拍

リエントリ・異所性自動能

ATP、ベラパミル、シベンゾリン、プロプラノロール、ジソピラミド、フレカイニド


WPW・LGL症候群副伝導動路を介するリエントリ

同上


心房粗動

三尖弁輪を旋回するリエントリ

ニフェカラント、フレカイニド

シ、カ

心房細動

リエントリ、撃発活動

細動停止:ピルジカイニド、フレカイニド、ジソピラミド

心室拍動数制御:ベラパミル、ジゴキシン、アテノロール

血栓防止:ワルファリン(PT-INR = 2.0~3.0)、ダビガトラン、リバーロキサバン、エドキサバン

非薬物治療:再発を繰り返す症候性の心房細動に対しては、第一選択としてカテーテルアブレーションが行われている。


心室期外収縮自動能亢進、撃発活動フレカイニド、ジソピラミド、メキシレチン、プロプラノロール、ビソプロロール
原則薬物療法せず

心室頻拍

リエントリ、撃発活動

リドカイン、K+投与(ジギタリス誘発性の場合)、硫酸マグネシウム(torsades de pointesの場合)

カ、ウ

心室細動

リエントリ、撃発活動

炭酸水素ナトリウム(アチドーシス補正の為)、リドカイン、プロカインアミド、ニフェカラント

チ、ウ


不整脈心電図の例



 

2、頻脈性不整脈の発生機序


a)自動能の亢進

交感神経緊張、甲状腺機能亢進症、褐色細胞腫などの異常により、洞性頻脈が生じることがある。また心臓全体のペースメーカーは洞房結節であるが、心臓内には洞房結節以外にも自動能を有する心筋細胞が存在する。即ち、作業心房筋細胞の一部、房室結節細胞、ヒス・プルキンエ細胞などである。しかし、これらの細胞の自動能は、洞房結節の自動能より遅い。一般に、遅い自動能を有する心筋細胞が、速い自動能を有する心筋細胞とギャップ結合すると、速い自動能に同調して拍動する。したがって、健常な心臓では洞房結節の自動能が全体を支配する。しかし過度の交感神経緊張などがあると、これら下位の自動能が洞房結節の自動能を凌駕して、不整脈を生じることがある。また通常、多くの作業心房筋細胞、ほとんどすべての作業心室筋細胞は自動能を欠くが、例えば心不全などでこれらの細胞には通常存在しないペースメーカー電流(If電流)が発現すると、異所性自動能を獲得することもある。これらが、自動能の亢進による不整脈である。

b)後脱分極(afterdepolarization)と激発活動(triggered activity)

心筋細胞の活動電位が終了直前(通常第2相と第3相の間)に異常な脱分極が生じる現象を早期後脱分極(early afterdepolarization (EAD))、活動電位終了後(第4相)に異常な脱分極が生じる現象を遅延後脱分極(delayed afterdepolarization (DAD))という。EADもDADもその大きさが十分であれば、Na+またはCa2+活動電位を発生し、これを激発活動(triggered activity)という。激発活動は、体表面心電図上期外収縮としてとらえられる。またこの期外収縮を機に、後述のリエントリが始まることがある。

EADは、活動電位第2相で流れるチャネル電流の異常で活動電位幅が延長したときに生じ、その発生メカニズムは諸説あるが、延長した活動電位中で膜電位が第2相から第3相へ緩徐に再分極する過程で、第2相で不活性化したNa+チャネルまたはCa2+チャネルが、部分的にリカバリーするためではないかと考えられている。活動電位幅は、徐脈、低K+血症、種々の薬物の副作用で延長するので、EADはこのような状況で生じやすい。

DADは、心筋細胞のCa2+オーバーロードで、拡張期に筋小胞体Ca2+ポンプ(SERCA2)が細胞内Ca2+を十分筋小胞体内へリサイクルできない時などに生じる。この場合、心筋細胞は余剰の細胞内Ca2+を、Na+-Ca2+交換機構を介して細胞外に排泄する。Na+-Ca2+交換機構は、1分子のCa2+の外向き運動と3分子のNa+の内向き運動を共役させるので、Na+-Ca2+交換機構が作動するほど細胞内に電荷がたまり脱分極を誘発する。これがDADである。DADは、心筋虚血、心不全、ジギタリス中毒などで生じる。また頻脈ほどCa2+オーバーロードが強くなるので、頻脈ほどDADは起こりやすく、EADと対照的である。

b)リエントリ

正常の心臓の興奮は洞房結節に始まり、最終的には心室基部の繊維輪で消失して終了する。しかし、病的状態では一度通過した心筋細胞の興奮が、別ルートを介して再び元の位置に戻り、この円環が繰り返される現象が生じ、これをリエントリという。そぼ概念を、下図で説明する。

 

リエントリ不整脈の成因模式図

この模式図では、プルキンエ線維は2つのルートで心室筋細胞につながっている。今、何らかの異常で左の経路が右の経路より不応期が長くなっていると仮定する。かつ、このような状態でも、正常洞調律であれば拡張期に右の経路だけではなく左の経路も十分不応期から抜け出し、次の興奮を伝えることができるとする。しかしこの状態で、1で期外収縮が生じると、期外収縮とその前の洞調律による収縮の期間が短く、右の経路は不応期から脱却しているが、左の経路は脱却していない可能性が生じる。このような場合、期外収縮は右の経路を介して2の心室筋に到達できるが、左の経路ではBの位置でブロックされ心室筋に到達できない。心室筋に2から入った興奮は、ある一定の時間後3に達するだろう。そのとき、左の経路はもはや不応期から脱却しているかもしれない。この場合、興奮は3の位置から左の経路を逆流し、1に達し再び、1→2→3→1と旋回し止まらなくなるであろう。これがリエントリー不整脈である。

リエントリの種類

解剖学的リエントリ

上記のようなリエントリ回路が解剖学的に存在する場合であり、多くは先天的に房室間にkent束などの異常な伝導路があり、心房→房室結節→ヒス・プルキンエ線維→心室筋→異常伝導路→心房という興奮の旋回を見せる。WPW症候群、LGL症候群などの病態があり、これらの患者は平時は洞調律であるが、心房性期外収縮などを機に発作性上室性頻拍を生じる。

機能的リエントリ

解剖学的リエントリ経路が存在しなくても、心筋虚血などにより①心筋組織内に不応期の不均一性があり、②期外収縮が生じた時、図で示したような機序でリエントリ不整脈が発生する。

Leading-Circle Concept

リエントリ不整脈の発生機序と抗不整脈薬の作用機序を理解するうえで、Leading-Circle Conceptは大変重要で有用な概念であるので、しっかり理解してほしい。

まず、上図で黒い円で示されたリエントリ回路が心筋内に存在し、その外周長がPLであるとする。またAとBでは、この経路の伝導速度はCV1とCV2であり、CV1 > CV2と仮定する。この円の上に描かれた活動電位は、点Sの位置の心筋細胞の活動電位を表し、灰色の部分は不応期(長さRP)を示す。今、点Sから、リエントリ回路を時計回りに興奮が伝導するとする。赤い円は、この興奮がRP間に到達する距離(波長WL = CV * RP)を示す。上の活動電位の下の2つの矢印は、興奮のスタート時点と、興奮が再びSに戻る時点を示す。Aの場合は、CV1が大きいので、WL1 = CV1 * RP ≥ PLとなり、興奮はSの心筋細胞の不応期の終わる前にSに戻りこの時点で消滅してしまうので、リエントリは成立しない(C)。一方Bの場合は、CV1が小さいので、WL2 = CV2 * RP < PLとなり、興奮はSの心筋細胞の不応期の後にSに戻り、リエントリが成立する(C)。したがって、リエントリ成立の必要条件は、WL = CV * RP < PLであることが分かる。つまり、伝導速度の低下または不応期の短縮が生じるとリエントリ不整脈が安定する。このことは、逆にこの条件を崩しWL = CV * RP ≥ PLとすれば、リエントリ不整脈を停止することができる。しかし、CVを増加させることは通常難しいので、不整脈の薬物療法ではRPを延長を目標とし、電位依存性Na+チャネル阻害薬や電位依存性K+チャネル阻害薬を用いる(下記参照)。

3、抗不整脈薬

抗不整脈薬は、自動能や伝導を抑制したり、不応期を延長する。抗不整脈薬は、逆に、不整脈を誘発するproarrhythmic effectがあり、QT延長に伴ってtorsades de pointes型心室頻脈拍を生じたり、Adams-Stokes発作を伴う徐脈を生じる場合があり、十分な注意が必要である。Vaughan Williams(VW)分類のIaとIIIに分類される薬物にこの作用ある。

従来、Vaughan Williams(VW)分類が用いられてきたが、最近では、下のSicilian Gambit分類が用いられるようになってきた。Sicilian Gambitは、不整脈の発生機構と各抗不整脈の電気生理学的作用を論理的に勘案し、最適の薬物選択を行うために提唱されたものである。各薬物を無理に分類せずに、スプレッドシート方式で、薬理学特性が読み取れるように配慮されている。

薬剤VW
分類
チャネル受容体  pump臨床効果心電図
NaCaKI.fαβM2A1Na-K
ATPase
左室
機能
洞調律
への
影響
心外
性の
副作用
PQQRSJT
fastmedslow
シベンゾリン(cibenzoline)Ia  A     
ジソピラミド(disopyramide)Ia  A      ↑↓
ピルメノール(pirmenol)Ia  A       ↑→
プロカインアミド(procainamide)Ia A        
キニジン(quinidine)Ia A      ↑↓
アプリンジン(aprindine)Ib I      
リドカイン(lidocaine)Ib            
メキシレチン(mexiletine)Ib            
フレカイニド(flecainide)Ic  A        
ピルシカイニド(pilsicainide)Ic  A        ↓→→. 
プロパフェノン(propafenone)Ic A         
ナドロール(nadolol)II            
プロプラノロール(propranolol)II           
アミオダロン(amiodarone)III       
ニフェカラント(nifekalant)III            
ソタロール(sotalol)III          
ベプリジル(bepridil)IV       ?  
ジルチアゼム(diltiazem)IV            
ベラパミル(verapamil)IV           
アトロピン(atropine)             
ATP(adenosine)             
ジゴキシン(digoxin)           


If:過分極活性化内向き電流、 JT:Q-Q間隔、 M2:M2受容体、 A1:アデノシン受容体
阻害程度: ◯低 ▲中 ●高  ※作動薬   A:活性化チャネルブロッカー I:不活性化チャネルブロッカー

Ia群:Naチャネル閉口とKチャネル閉口、Ib群:Naチャネル閉口とKチャネル開口
Ic群:Naチャネル閉口、II群:β受容体遮断、III群:Kチャネル閉口、IV群:Caチャネル閉口

抗不整脈ガイドライン:CD-ROM版ガイドラインの解説とシシリアンガンビットの概念(小川 聡、抗不整脈薬ガイドライン委員会編、2000)、及び http://meddic.jp/ 抗不整脈薬より引用。また、CD-ROMでは、対話形式で使用可能な薬物を選択できるようになっている。


4、各抗不整脈薬


1) キニジン(quinidine)

Naチャネルを抑制するために、閾値電位の上昇、活動電位の立ち上がり速度の減少と、伝導速度の減少がみられる。活動電位の持続時間を延長し、有効不応期の延長をきたす。open stateに親和性が高くrecoveryが遅いので、心房、心室両方の不整脈の治療に使用される。Kチャネルの抑制もあり、QT間隔の延長がおこる。そのために、突然の心室細動や心室頻拍が突然生じる(キニジン失神という)ことがあるので、原則として入院投与する。

副作用:抗コリン作用があるために、心房細動の治療などに用いると心拍数の増加が問題となることがある。これを防止するために、ジギタリス(digitalis)の前投与で房室伝導を抑制しておく。無顆粒細胞症が生じる。実際にはquinidineによる重度の下痢が起こるため、投薬を継続できなくなることが多い。キニジン以外にもジソピラミド、シベンゾリン、ピルメノールにも抗コリン作用があり、プロカインアミドを使用するとSLE様症状がでることがある。

   

心室で発生した期外収縮へのQuinidineの作用赤線
中央は、Purkinje繊維の活動電位(細胞内電極)で、0:急速な脱分極相、1:早期再分極相、2:プラトー相、3:後期再分極相、4:拡張期相である。下段は、各相におけるイオンの動きを示す。Quinidineは、Naチャネルを抑制するので、0相の立ち上がりが緩くなる。また、Kチャネルも抑制するので、活動電位幅(QT時間)を延長させる。


キニジン(quinidine)

キニジンおよびリドカインによるNaチャネルの阻害機序
Na channelNaチャネルは、α、β1、β2から構成されている。チャネル機能はαサブユニットにある。Na-channelのαサブユニットは、4つのドメイン(I~IVdomain)からなり、各ドメインは6ヶの膜貫通セグメント(1~6 segments)から構成されている。脱分極刺激により、第4セグメントの++チャージが、電位を感知し、チャネルが開き(Open)、Naイオンが流入し、十数ミリ秒で不活性化が進行する。この速い不活性化(inactivation) には、domain III と domain IVの間の細胞内ループの疎水性の高い領域(IFM)がチャネルポアを塞ぐ(hinged lid model)と考えられている。この部分の異常はLOT3の一つの原因遺伝子異常となっている。Quinidine(緑の球)やlidocaine は、第6segment に結合し、チャネルを阻害する。


2) 局所麻酔薬(Local Anesthetics)

Naチャネルのopen state, inactivated stateともに親和性が高い。recoveryが速いという特徴があり、そのために心房性の不整脈には無効、心室性の不整脈の治療に用いられる。効果の減衰が速いために、比較的連結期の短い心室性不整脈により有効性が高い。


3) プロプラノロール(propranolol

βアドレナリン受容体を遮断し、自動能の抑制と収縮力の低下作用がある。交感神経緊張による上室性頻脈や心室性期外収縮に用いる。


5、不整脈治療の実際

実際の外来診療においては、以下に紹介する「ガイドライン外来診療・不整脈」に書かれているように、不整脈を持つ患者にβ遮断薬以外の抗不整脈薬を投与するケースは少ない。


診 断

心電図記録が必須であるが、通常の心電図では捉えられないことが多く、ホルター心電図や携帯心電計などのツールが必要となる。
不整脈に特異的な症状はないが、突然始まり突然終わる動悸症状は発作性上室頻拍が、また脈の結滞を訴える場合は期外収縮が疑われる。
基礎心疾患を伴っていることも多く、心拡大や心雑音を認めた場合は心臓超音波検査が必要である。


治 療
目標は不整脈自体の消失ではなく、生命予後、QOLの改善である。
期外収縮は日常頻繁にみられる不整脈で、健常人にも多く認められ、生命予後には影響しないため通常治療の必要はない 
発作性上室頻拍カテーテルアブレーションのよい適応である。
CHADS2スコア1点以上の症例は抗凝固療法が推奨されており、症状がなくても抗凝固薬内服が重要であることを患者に認識させる。
発作性心房細動ではおもにI群抗不整脈薬を用いた洞調律維持を、持続性心房細動ではβ遮断薬を用いた心拍数調節を行う。 
虚血性心疾患や心筋症などの基礎心疾患を有する症例ではI群抗不整脈薬は控えるべきであり、β遮断薬を中心とした投薬を行う。
洞不全症候群(SSS)は症状がなければ通常ペースメーカーの植込みは必要ない。
(清水 渉、淀川 顕司 日経メディカル 2017/1/20)


6、話題

米国において、心血管疾患のリスクを1つ以上持つ65歳以上の持続性心房細動患者4060例に、抗不整脈を平均3.5年間投与して、一次評価項目の5年後の総死亡率を調べた。薬物を、rate-control治療(beta-blocker, Ca-blockers[diltiazem, verapamil], digoxin)とrhythm-control治療(amiodarone, disopyramide, flecainide, moricizine, procainamide, propafenone, quinidine, sotalol)に分け、warfarinとの併用で投与した。その結果、総死亡率では、両者に有意な差はなかった。しかし、9項目の層別解析(心房細動発生のタイプ、高血圧の有無、左室駆出率、高血圧など)では、ほとんどの項目で、rate-control治療の方が、死亡リスク抑制効果が見られた。Rate-control治療が、薬物の副作用などが少ない点で優れていると結論された。(注)Rate-control:心拍数の正常化、Rhythm-control:洞調律化(New England J. Med., 347, 1825-183、2002、論文をみる


約6700人の心房細動患者を2グループに分け、経口抗凝固薬(warfarin)と抗血小板薬(clopidogrel+aspirin)を投与したときに、どちらのグループが心血管イベント(脳卒中、栓塞症、心筋梗塞、血管系による死)予防に有効かが調べられた。結論は、経口抗凝固薬が明らかに優れていることが分かり、調査は1.3年間で中止された。心血管イベント発生は、経口抗凝固薬群は3.93%、抗血小板薬群は5.6%であった。また以前から経口抗凝固薬投与されていた群はイベントの発生率や大出血のリスクが低くいことも分かった。(S.Connolly et al, Lancet, 367, 1903, 2006、論文をみる


関連サイト紹介

1、国立循環器病研究センター 不整脈といわれたら

(山田、久野)