１、疼痛発現機構
痛みを誘発する刺激は組織の損傷をひきおこすので、侵害刺激（noxious stimulus）という。
侵害刺激→組織障害→発痛物質（bradykinin、prostaglandins, serotonin, histamineなど）→自由神経終末→→痛覚伝導路
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COXには、COX-1とCOX-2というアイソザイムがあり、COX-2は炎症刺激により発現が誘導される。COX-1は構成的に発現している。NSAIDsの主な副作用である胃腸障害は、胃粘膜におけるCOX-1阻害によって粘膜細胞保護効果をもつPGI2、PGE2などの減少によると考えられている。特異的COX-2阻害薬（セレコキシブ、メロキシカムなど）以外のNSAIDsはCOX-1とCOX-2の両方を阻害する。
非ステロイド性抗炎症薬の分類 | 非ステロイド性抗炎症薬 | 薬理作用および副作用 |
|---|---|---|
サリチル酸 | アスピリン（aspirin） | 下記に記載。 |
インドール酸誘導体 | インドメタシン（indomethacin） | 下記に記載。 |
スリンダク（sulindac） | プロドラッグ（prodrug）であり、体内で還元されて作用する。 | |
ピラゾロン誘導体 | スルピリン（sulpyrine） | 古くより用いられているピリン系解熱・鎮痛薬であるが、過敏症などのために使用頻度は減少している。 |
プロピオン酸 | イブプロフェン（ibuprofen） | 慢性関節リウマチなどに抗炎症薬として用いられる。胃腸障害などの副作用が少ない。cyclooxygenaseの阻害は可逆的である。 |
ナプロキセン（naproxen） | ibuprofenと同じ | |
ケトプロフェン（ketoprofen） | 解熱作用が強い。 | |
| ロキソプロフェン（loxoprofen） | プロドラッグで、胃腸障害が少ないことから最も頻用されているNSAIDである。プロドラッグのため胃腸障害が比較的少ないとされている。国内開発のため日本では最も頻用されているNSAIDであるが米国FDAは承認していない。 | |
フェナム酸誘導体 | メフェナム酸（mefenamic acid） | 鎮痛作用が強い。激しい下痢を引き起こすことがある。インフルエンザ感染の小児には禁忌。 |
フルフェナム酸（flufenamic acid） | 鎮痛作用が強い | |
ヘテロアリル酢酸誘導体 | ジクロフェナク（diclofenac） | COX阻害はindomethacinより強い。慢性炎症に対して有効。インフルエンザ脳炎・脳症には禁忌。 |
フェンブフェン（fenbufen） | プロドラッグであるので、胃腸障害は少ない。プロドラッグであるので、胃腸障害は少ないと考えられる。 | |
チアジン誘導体 | ピロキシカム（piroxicam） | indomethacinとほぼ同じCOX阻害作用を持つ。 |
塩基性抗炎症薬 | チアラミド（tiaramide） | COX阻害作用はほとんどないが、鎮痛・解熱・抗炎症作用を示す。 |
特異的COX-2阻害薬 | セレコキシブ（celecoxib） | COX-2を選択的阻害することにより、COX-1 阻害で引き起こされる胃腸障害がほとんど生じない。他の作用は、NSAIDsとほとんど同じである。関節リウマチに用いられる。長期投与で、心筋梗塞と脳梗塞のリスクがある。IC50比を比較すると、celecoxib: COX-1/COX-2=375/1、アスピリン（aspirin）: COX-1/COX-2=0.006/1 である。 |
パラアミノフェノール誘導体 | アセトアミノフェン（acetaminophen） | 解熱・鎮痛作用を持つ。抗炎症作用は弱い。ライ症候群（Rey's syndrome）を引き起こさないので、ウイルス感染の小児の解熱にはasprinよりも優れている。過剰投与で重篤な肝障害をきたす。これは、肝臓でのPので、ウイルス感染の小児の解熱にはasprinよりも優れている。胃腸障害は少ない。過剰投与で重篤な肝障害をきたす。これは、肝臓でのP450で少量の反応性の高いN-水酸化代謝物ができ、glutathioneと反応するが、glutathioneがなくなると、毒性が出るため。 |
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分類 | 薬物 | 作用点および副作用 | |
|---|---|---|---|
抗リウマチ薬 |
| 作用発現に１～３ヶ月かかる。 | |
| 免疫調節薬 | 1) ブシラミン（bucillamine） | 1) サプレッサ－Ｔ細胞比を増加させ、免疫グロブリンやリウマトイド因子活性を低下させる。D-penicillamineと作用は同じ。 |
免疫抑制薬 | 1) メトトレキサート（methotrexate、MTX） | 1) DNA合成阻害により、リンパ急増直抑制。有効性が明確で、第一選択薬。生物学的製剤と併用される。副作用：過敏症、間質性肺炎、肝障害、腎障害。 | |
| ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬 | 1) トファシチニブ（tofacitinib） | 1)JAK(1と3）阻害。JAK3を阻害することで、IL-2、15、17の抑制と樹状細胞の活性化、B細胞の抗体産生を抑制するとされる。適応はメトトレキサート (MTX) で効果不十分または効果が見られない 中等度から重度の関節リウマチ。 2)JAK(1と2）阻害。JAK３は阻害しない。JAK２に選択的に結合する事でGM-CSF、IL-6、IFNγの産生を抑制するとされている。 | |
生物学的製剤 | 1) インフリキシマブ（infliximab） | 炎症性サイトカインを抑制する効果発現が早く、RA病変が完全寛解することもある。分子量が大きく、経口投与できない。 １）TNFαを阻害するモノクローナル抗体、IL-6の産生抑制やTNFα産生細胞の傷害を引き起こす。副作用：結核、敗血症などの感染症、Infusion reaction、過敏症。 2) 可溶性TNFα受容体。TNFαの作用を阻害。 3) 完全ヒト抗TNFαモノクローナル抗体。TNFαの作用を阻害。 4) ヒト化抗IL-6受容体抗体。IL-6の作用を阻害。 | |
ステロイド | プレドニゾロン（predonisolone）など | Steroidsの項目参照 | |
NSAIDs | メロキシカム（meloxicam） | NSAIDsの項目参照 | |
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誘導型iNOSによるNO産生とCOX-2によるプロスタグランジンの産生は、炎症反応の主経路である。炎症刺激による、iNOS合成とCOX-2合成の時間経過が類似しているので、２つの系の関連性を調べた。iNOSは特異的にCOX-2と結合し、これをS-ニトロシル化することにより、COX-2を活性化することが分かった。iNOSとCOX-2の特異的結合に関与する部位を明らかにした。２つの酵素の結合を特異的に妨害すると、NOによるCOX-2の活性化が阻害された。以上のことより、２つの炎症システムが相乗作用すること、これらの相互作用を抑える抗炎症薬の可能性を報告している。（F.K.Sangwon et al, Science, 310, 5756, 2005、論文をみる）
関連サイトの紹介
１、日本緩和医療学会 がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン 薬理学的知識 非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）
２、日本ペインクリニック学会 NSAIDsとアセトアミノフェン
３、メディカルノート アスピリン喘息（別名：NSAIDs過敏喘息/解熱鎮痛薬喘息）
４、大阪大学大学院医学系研究科 呼吸器・免疫内科学 ステロイドについて
５、全国膠原病友の会京都支部 ステロイド剤の基礎知識
（久野、三木）