高血圧治療薬（降圧薬、Antihypertensive drugs）

高血圧の80-90%が、原因のはっきりしない本態性高血圧である。多因子疾患と考えられている。また、高血圧は、血管の障害以外に、多くの合併症を引き起こす。高血圧の治療は、薬物療法が主流となっている。薬物は長期投与が必要であるので、（１）単独薬でよく効くこと、（２）作用発現が緩徐で、服用回数が少ないこと、（３）副作用が少ないなどが大切である。

我が国のガイドライン（JSH2014）では、降圧目標を、若・中年者や前期高齢者では140/90mmHg未満に、後期高齢者は150/90mmHg未満に、糖尿病や腎障害では130/90mmHg未満に、心筋梗塞後や脳血管障害者では、140/90mmHg未満に設定している。また、家庭血圧の意義を強調し、診察室血圧より家庭血圧を優先する。望ましい１日の食塩摂取量も６グラム未満としている。第一次薬として、β遮断薬が除かれ、利尿薬、Ca拮抗薬、ACE阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ARB）の４薬が挙げられている。また、薬物治療の進め方については、EBMに基づいたガイドラインが示されている。

JSH2019の素案によると、高血圧の基準と降圧薬の開始基準については従来の140／90mmHg以上とする一方、心筋梗塞や脳卒中を減らすために、降圧目標は75歳未満の患者は原則、130／80mmHg未満に引下げる。130～139／80～89 mmHgの未治療患者には生活習慣改善を強化する。75歳以上の患者の降圧目標も引下げ、140／90mmHg未満などとされている。

血圧調節機構の模式図
血圧は、４つの調節機構により維持されている。すなわち、１）細動脈による末梢抵抗、２）静脈血液量、３）心拍出量、４）循環血液量を調節する腎臓である。高血圧患者では、心拍出量と循環血液量は正常人と大差ないので、血圧の上昇は、血管抵抗の増加と考えられる。血管抵抗は、細動脈の半径の４乗に反比例するので、細動脈の収縮が大きく血圧に影響することが理解できる。これには、交感神経系とrenin-angiotensin-aldosterone系を介する血管収縮が重要である。

１、抗高血圧薬（降圧薬）

ａ．血管拡張薬

Ca拮抗薬は、高血圧の第１選択薬として広く用いられている。ニトロ化合物と動脈拡張薬は第２次選択薬である。

分類	薬物	作用機序など	副作用および禁忌

分類	薬物	作用機序など	副作用および禁忌
Ca拮抗薬	ジヒドロピリジン系・ニフェジピン（nifedipine、第一世代、T1/2=1-2hr) ・フェロジピン（felodipine、第二世代、T1/2=2-3hr）・アムロジピン（amlodipine（第三世代、T1/2=30ー40hr)	心臓および血管のL型Caチャネルを阻害し、末梢抵抗を下げ降圧作用を示す。降圧作用は強い。徐放型nifedipineでは、T1/2=3-4hrとなる。amlodipineは最も使用されるCa拮抗薬	末梢血管拡張により低血圧、頭痛、目眩、動悸、顔面紅潮、下肢の浮腫（女性に多く、血管拡張作用により発生する）などが生じる。禁忌：妊娠、心原性ショック、急性心筋梗塞
	ジルチアゼム（diltiazem）	L型Caチャネルを阻害し、末梢抵抗を下げ降圧作用を示す。降圧および心抑制作用は、ジヒドロピリジン系薬とverapamilの中間である。	低血圧、目眩、顔面紅潮、徐脈。禁忌：妊娠、うっ血性心不全、II度以上の房室ブロック
	ベラパミル（verapamil）	L型Caチャネルを阻害し、末梢抵抗を下げ降圧作用を示す。心抑制作用が強く、抗不整脈作用として用いられる。	低血圧、心抑制、便秘、浮腫禁忌：妊娠、うっ血性心不全、II度以上の房室ブロック
ニトロ化合物	ニトロプルシド（nitroprusside）	NOを放出し、直接血管平滑筋を弛緩させる。持続静注で用いる。	過度の低血圧が生じる。投与を中止したとき、血圧のリバウンド現象が見られる。
動脈拡張薬	ヒドララジン（hydralazine）	末梢細動脈平滑筋に直接作用し血管を拡張させる。cGMP産生を増加させる。重症の高血圧に用いる。最近はあまり使用されない。	狭心症発作（反射性交感神経緊張の結果生じた頻脈によって心筋酸素消費量が増加して発生する）、発熱、関節痛などのSLE様症状

ｂ．交換神経遮断薬

β遮断薬は第１次選択薬から除外された。α遮断薬は第２次選択薬である。また、β遮断薬と利尿薬の組み合わせは推奨されていない。交感神経末端抑制薬と中枢性交感神経遮断薬は第２次選択薬である。神経節遮断薬は高血圧緊急症のみに用いられる。

分類	薬物	作用機序など	副作用および禁忌

分類	薬物	作用機序など	副作用および禁忌
アドレナリン受容体遮断薬	αアドレナリン遮断薬プラゾシン（prazosin）	α1遮断による末梢血管抵抗の減少による降圧作用。血清コレステロール値やトリグリセリド値の減少を引き起こす。糖代謝には影響を与えない。第一次選択薬ではないが、早朝高血圧や前立腺肥大合併例に良い適応である。	副作用は少ないが、起立性低血圧を生じる（初回投与時に多い）
	βアドレナリン遮断薬プロプラノロール（propranolol）	β遮断薬は、末梢血管を収縮して血圧を上げると考えられるが、実際は、降圧に働く。心拍数の減少、心収縮力の低下をきたす。その他、末梢交感神経のシナプス前受容体刺激によるNorepiの遊離抑制。中枢での血管運動中枢の抑制が考えられる。レニン分泌抑制作用がある。第一次選択薬から除外されたが、心疾患合併患者には積極的な適応もありうる。	β1遮断によるもの：うっ血性心不全、洞性徐脈、AVブロック、起立性低血圧。β2遮断によるもの：末梢動脈血行不全、喘息発作誘発、低血糖発作誘発。突然投薬を中止すると、離脱症状群（withdrawal syndrome）をおこすことがあるので、徐々に減量する。禁忌：喘息、心ブロック末梢循環不全。
	α・βアドレナリン遮断薬ラベタロール（labetalol）	β遮断と選択的α1遮断により、心拍出量の変化なしに血圧を降下させる。	うっ血性心不全、肝障害、目眩
以下の薬物はあまり使用されない
交感神経末端抑制薬	レセルピン（reserpine） α-メチルドパ（α-methyldopa）	中枢および末梢の生体アミンを枯渇させ、血圧を下げる。代謝物のα-methylnoradrenalineによる中枢α2刺激と、末梢でのfalse transmitter 作用、および血漿レニン活性低下作用による。	うつ状態、胃潰瘍、錐体外路症状嗜眠 Coombs試験陽性溶血性貧血
神経節遮断薬	トリメタファン（trimethaphan）	自律神経節を遮断し、降圧作用を示す。	呼吸停止、麻痺性イレウス
中枢性交感神経遮断薬	クロニジン（clonidine） α-メチルドパ（α-methyldopa）	脳幹部のα２アドレナリン受容体を刺激し、交感神経活性を抑制するために、心拍出量と末梢血管抵抗を低下させる。少量で血圧を低下させる。重症の高血圧に用いる。	口渇や眠気がある。薬物中断により強い昇圧がみられる。

ｃ．利尿薬

チアジド系薬は第１選択薬である。最近では、使用量を少量（1/2や1/4）にし、他薬（amlodipineやARB）との配合剤が使用されている。ループ利尿薬は、利尿作用は強いが、降圧作用が比較的弱い。アルドステロン拮抗薬は作用が弱いので、他の降圧薬の補助薬として使用される。

投与初期では、利尿作用による循環血液量の減少により血圧低下をきたす。しかし、1-2ヶ月後には血液量は元に戻るが、末梢血管抵抗の減少が生じる。Na⁺はNa-Ca交換反応により血管平滑筋を収縮させる。利尿薬はNa⁺の減少と血管への直接作用により血管抵抗を下げると考えられている。

分類	薬物	作用機序など	副作用および禁忌

分類	薬物	作用機序など	副作用および禁忌
チアジド系	ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）クロルタリドン（chlorthalidone）インダパミド（indapamide）	高血圧症の第一選択薬である。遠位尿細管のNa-Cl共輸送体を抑制することにより、NaClの再吸収を抑制し、尿量を増加させる。indapamideはK+排泄量が少ない。	再生不良性貧血、糖尿病、痛風を引き起こす。低K血症、低Na血症。禁忌：痛風、高尿酸血症
ループ利尿薬	フロセミド（furosemide）	ヘンレ上行脚膨大部で、Na-K-2Cl共輸送体を抑制することにより、NaClの再吸収を抑制し、尿量を増加させる。high-ceiling利尿薬とも呼ばれる。	低K血症、低Na血症、耐糖能低下
アルドステロン拮抗薬（Aldosterone antagonists）	spironolactone eplerenone	aldosterone受容体を遮断し、Na+の再吸収を抑制する。eplerenoneは選択的アルドステロンブロッカー（SAB）である。	高K血症、低Na血症、女性化乳房。eplerenoneは、aldosterone受容体への親和性が強いので、女性化乳房や月経異常などを引き起こさない。

ｄ．アンジオテンシン変換酵素阻害薬（Angiotensin converting enzyme inhibitor、ACE阻害薬）とアンギオテンシンII受容体拮抗薬（Angiotensin II receptor blocker、ARB）

第１次選択薬である。副作用が少ない。

分類	薬物	作用機序など	副作用および禁忌

分類

薬物

作用機序など

副作用および禁忌

ACE阻害薬

カプトプリル（captopril）
エナラプリル（enalapril）
アラセプリル（alacepril）
リシノプリル（lisinopril）

angiotensin Iからangiotensin II への変換酵素を阻害するために、angiotensinIIが減少し、降圧作用がでる。また、ブラジキニン（bradykinin）の分解酵素である kininase IIも阻害するので、bradykinin が増加し、降圧作用がでる。さらに、血管拡張作用を持つプロスタサイクリン（prostacyclines）の産生を増加させる。糸球体内圧の低下、メサンギウム細胞増殖や基質産生の抑制により、慢性腎不全の進行を抑制する。angiotensin II は、血圧調節や血管壁の肥厚や心肥大などに関与している（リモデリングと言う）ので、ACE阻害薬は、これらの反応を阻止し、臓器保護作用がある。

副作用：血管神経性浮腫、汎血球減少、薬疹、空咳（頻度5-10%、bradykininの増加による）、腎機能障害。禁忌：妊娠、高カリウム血症、両側腎動脈狭窄

Angiotensin II
受容体拮抗薬
（ARB）

ロサルタン（losartan）
バルサルタン（valsartan）
オルメサルタン（olmesartan）
カンデサルタン（candesartan）
テルミサルタン（telmisartan）
イルベサルタン（irbesartan）
アジルサルタン（azilsartan）

血管平滑筋のAT1受容体を抑制し、降圧作用を示す。臓器保護作用がある。ARBはinverse agonist活性を持ち、その強さが臓器保護作用などと関係しているようである。

副作用：アナフィラキシー様症状、血管浮腫、肝炎。禁忌：妊娠、高カリウム血症、両側腎動脈狭窄

直接的レニン阻害薬

アリスキレン（aliskiren）

ACE阻害薬やARBよりも上流で、アンジオテンシンⅠの生成を抑制する。半減期は約35時間と長く、bioavailabilityは2-3%と低い。

副作用：頭痛、高尿酸血症、下痢など。重大な副作用として血管浮腫、高カリウム血症

Angiotensin IIの産生系

ニフェジピン（nifedipine）

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カプトプリル（captopril）

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２、抗高血圧薬の積極的な適応

種類	積極的な適応	禁忌

種類	積極的な適応	禁忌
Ca拮抗薬	高齢者、狭心症、脳血管疾患後（脳血管も拡張させるので脳血流を低下させない）、糖尿病	房室ブロック（２度以上、diltiazem）
ACE阻害薬	糖尿病、心不全、心筋梗塞後、左室肥大、軽度の腎障害、脳血管疾患後、腎障害、高齢者	妊娠、高カリウム血症、両側腎動脈狭窄
AII受容体拮抗薬（ARB）	糖尿病、心不全、心筋梗塞後、左室肥大、軽度の腎障害、脳血管疾患後、腎障害、高齢者	妊娠、高カリウム血症、両側腎動脈狭窄
利尿薬	脳血管疾患後、高齢者、心不全、腎不全（ループ利尿薬）	痛風、高尿酸血症
β遮断薬：JSH2014では第一選択薬から外され「主要降圧薬」となった	心筋梗塞後、狭心症、頻脈、心不全	喘息、房室ブロック（２度以上）
α遮断薬：第一次選択薬ではない	高脂血症、前立腺肥大、	起立性低血圧

降圧薬の投与にあたっては、合併症のないⅠ度高血圧（160/100mmHg未満）の場合は、第一選択薬（Ca拮抗薬、ARB、ACE阻害薬、利尿薬）の中から１剤を選んで少量から開始する。副作用が出現する、あるいはほとんど降圧効果が得られない場合は他の降圧薬に変更する。降圧効果が不十分であれば、増量するか、もしくは他の種類の降圧薬を少量併用投与する。ただし、ACE阻害薬やARB以外の降圧薬は、増量した場合、副作用の出現頻度が増加ｓるので注意が必要。II度以上(160/100mmHg以上)の高血圧の場合、通常用量の単剤もしくは少量の2剤併用から開始してよい。2剤併用でも降圧目標を達成できなければ3剤を併用し、さらに必要により4剤を併用する。

２剤の併用について：Ca拮抗薬は他の全ての種類の第一次選択薬およびβ遮断薬と併用することの有効性についてのエビデンスがある。ACE阻害薬/ARBはβ遮断薬との併用についてのエビデンスがない。利尿薬もβ遮断薬とのエビデンスはない。

配合剤について：配合剤とは、複数の薬効成分を1つの薬の中に配合した医薬品。組み合わされる複数の成分は、効果が似ている場合もあれば異なる場合もある。複数の成分を組み合わせることにより、ひとつの成分によってできた単剤よりも、高い効果や安全性が期待できる。配合剤のメリット ：服用する薬の数が減る、服用忘れが減る、単剤よりも高い効果、薬剤の値段が下がる、など。 配合剤のデメリット ：副作用の原因がわかりにくい、配合の調節が難しい、など。Ca拮抗薬＋ARBと利尿薬＋ARBの多くの配合剤が販売されている。Ca拮抗薬＋ARB＋利尿薬という３剤の配合剤や、Ca拮抗薬＋スタチン（LDLを下げる）もある（資料をみる）。

話題

米国において、1994年から2002年にわたり、55歳以上で、収縮期血圧140mmHg以上あるいは拡張期血圧90mmHg以上の約４万2千人の高血圧患者へ、３種類の薬物を4-8年間投与し、その効果を比較した。用いた薬物は、利尿薬のchlorthalidone、Ca拮抗薬のamlodipine、ACE阻害薬のlisinoprilである。一次評価項目である致死性冠動脈疾患あるいは非致死性心筋梗塞の発症抑制効果には、３薬間で有意差はみられなかった。しかし、二次評価項目の疾患については、chlorthalidoneと比較して、脳卒中および全心血管疾患の発症率で、lisinoprilが10-19％高く、心不全発症率では、amlodipineが38％高かった。従って、安価なチアジド系利尿薬が、高血圧治療の第一選択薬として最も優れていると結論された。 (The ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group, JAMA, 288, 2981-3044, 2002、論文をみる)

正常血圧の冠動脈疾患者約２０００人にamlodipineあるいはenalaprilを２年間投与して、心血管系イベント抑制効果が比較された。その結果、冠血管疾患発生の抑制および冠動脈硬化病変の抑制は、enalaprilに比べて、amlodipineが有意に優れていることが報告された。これは、１日１回投与の場合、enalaprilに比べて、amlodipineの方が作用時間が長いためと考えられる。（Nissen, S.E. et al, JAMA, 292, 2217, 2004、論文をみる)

Trinity College Dublinで、４種類の降圧剤を1/4づつ併用する方が、単独投与よりも降圧作用が強いかどうかの試験が行われた。110人の高血圧患者（平均血圧：160mmHg）を５グループに分け、amlodipine(AML, 5mg)、atenolol(ATE, 50mg)、bendroflumethiazide(BEN, 2.5mg)、captopril(CAP, 50mg)と、上記４種類の各薬物の1/4量を含んだ併用カプセルを投与し、４週間後に血圧を測定した。平均血圧は、併用剤では19mmHg、AMLでは10mmHg、ATEでは10mmHg、BENでは6mmHg、CAPでは11mmHg 降下した。低濃度の降圧薬を併用する方が、単独投与より強い効果があることが示された。 (A.Mahmud et al, Hypertension, 49, 272, 2007、論文をみる)