心不全治療薬（Drugs for Cardiac Failure）

心不全とは、心臓のポンプとしての機能が衰え、十分な血液を送り出したり、戻ってきた血液を取り込めなくなった状態である。心不全の本態は、心拡張機能不全と、続く左房圧の上昇である。心不全は高齢化が進むと共に増加し、その原因は虚血性心疾患が1/3、高血圧が1/3、弁膜症が1/3を占めている。動脈硬化による大動脈弁狭窄、大動脈弁逆流や僧房弁逆流と、心筋症などが心不全を引き起こす。

心不全による5年生存率は 50%と予後は良くない。心不全の怖さを国民に理解して貰うため、日本循環器学会と日本心不全学会は、「心不全とは、心臓が悪いために、息切れやむくみが起こり、だんだん悪くなり、生命を縮める病気です。」を策定しました（参照：http://www.asas.or.jp/jhfs/）。国立循環器病センターの循環器病情報サービスによる心不全についての一般情報はこちら、最新治療についてはこちらを参照されたい。

心不全は、収縮性不全（従来の心不全、heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）と拡張性不全（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）の２つに分類されている。拡張性心不は、心不全の約40%を占め、半数は高齢の女性である。高血圧、心房細動、貧血が原因と考えられている。収縮性心不全は心筋細胞の減少に伴う血液駆出の低下により、拡張性心不全は心筋の線維化により生じる。

１、Cardiac failure（心不全）

急性心不全は、心臓のポンプ機能が突然傷害され、組織が必要とする酸素供給を得ることができない状態である。傷害された心機能を代償するために、次の過程が生じる。

ａ）腎でのNaと水の再吸収を増加させ、循環血液量を増加させ、Frank-Starling機構を動員する。
ｂ）末梢細動脈を収縮させ末梢循環を犠牲にして、中央循環を維持する。
ｃ）交感神経の活性化により心拍数を増加させ駆出量を多くする。

しかしながら、ａ）では肺うっ血や浮腫を、ｂ）では末梢組織の酸素不足を引き起こし、ｃ）では不整脈の危険率を高める。

慢性心不全は、心拡張機能不全と左房拡大による、運動耐容能の低下、うっ血・浮腫、重症心室性不整脈を伴う症候群である。心機能障害による機械的負荷が慢性的に持続するので、心筋は収縮蛋白質を増加させ、心肥大がおこる。これらの変化を「心室リモデリング」と総称する。交感神経系やレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系に代表される神経内分泌系因子が著しく亢進し、心室リモデリングを引きおこし、病態を悪化させている。

２、Frank-Starlingの法則による心不全の代償機序

心障害により心拍出量が十分に得られない（N→A）と、拡張終期圧と容積が増加し、Frank-Starlingの法則により、収縮力が増加し血液を排出しようとする（A→B）。しかし、これにより静脈圧が上昇し、肺うっ血による呼吸困難が生じる。さらに、交感神経の亢進により、末梢血管抵抗の増加と心拍数の増加、および腎血流量の低下が起こり浮腫が生じる。Digitalisを投与したときは、心拍出量が増加（B→C）し、血液がより排出されるので、拡張終期圧の減少（C→D）が起こる。

３、心不全の治療目標と治療薬

Ａ、治療目標

急性心不全と慢性心不全では治療の目標が異なる。

心不全	治療目標	治療薬

心不全	治療目標	治療薬
急性心不全（心筋梗塞などによる）	組織に十分な酸素供給を回復させる。これにより、（１）救命、生命徴候の安定、（２）呼吸困難などの自覚症状改善、（３）臓器うっ血の軽快　を図る。	心収縮性の改善、前負荷の軽減、後負荷の軽減させる薬物を用いる。また、低酸素血症には酸素投与を行う。
慢性心不全	神経内分泌系因子の阻害により、心室リモデリングを抑制し、QOLの向上と延命を図る。	収縮性の改善が大切で、陽性変力作用を持つ薬物の投与を行う。また、肺うっ血を軽減するために、前負荷および後負荷を減少させる薬物を使用する。

注）ポンプ機能としての心臓に対する静脈系からの容量負荷を前負荷（preload）とよび、動脈系の血管抵抗による圧負荷を後負荷（afterload）という。

Ｂ、心不全に用いる薬物

心不全の時に亢進する血管を収縮させる因子（angiotensin IIなど）を抑制すると、1)血行動態の改善、2)心臓肥大の改善、3)致死的不整脈の抑制を引き起こし、死亡率を低下させることが証明されている。

分類	薬物	特徴

分類	薬物	特徴
強心配糖体（Cardiac glycosides）	ジギトキシン（digitoxin）ジゴキシン（digoxin） G-ストロファンチン（G-strophanthin）	心筋に働き、不全心筋の収縮力を強める。
アドレナリンβ受容体作用薬	ドブタミン（dobutamine）イボパミン（ibopamine）ブトパミン（butopamine）ドパミン（dopamine）	強い強心作用持ち、心原性ショックに用いられるが、慢性心不全には用いられない。dopamineはβ1受容体刺激以外にD1受容体を刺激して腎動脈を拡張し、糸球体ろ過率の増加により利尿効果を示すので、急性心不全に用いられる。
ACE阻害薬	カプトリル（captopril）エナラプリル（enalapril）	血管拡張作用があり、前負荷（preload）および後負荷（afterload）を軽減させる。心筋梗塞後のリモデリング抑制により延命効果がある。
アンギオテンシン（angiotensin） II 受容体拮抗薬（ARB）	カンデサルタン（candesartan）ロサルタン（losartan）バルサルタン（valsartan）	ACE阻害薬と効果は同等である。（angiotensin II 産生系をみる）
ネプリライシン（neprilysin）阻害薬（NI)	サクビトリル（sacubitril）	neprilysinは膜貫通性の蛋白分解酵素で、βアミロイド蛋白やナトリウム利尿蛋白（hANP、BNP）などを分解する。neprilysin阻害薬はhANPやBNPの分解を抑えることにより、血圧を下げ、血管を拡張させ心不全を改善する。neprilysinは、アンジオテンシンⅠ・Ⅱやブラジキニン、アドレノメデュリン、サブスタンスP、エンドセリンⅠなどの分解にも関与するので、ARBとの合剤、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害薬 (Angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI)として慢性心不全に用いられる。拡張型心筋症による心不全にも有効である。難治性の高血圧にも用いられる。
phosphodiesteraseIII阻害薬	アムリノン（amrinone）ミルリノン（milrinone） olprinone	陽性変力作用を持つ。また、末梢血管拡張作用を持ち、後負荷の軽減と、冠血管拡張作用がある。
血管拡張薬	ニトロプルシド（nitroprusside）ニトログリセリン（nitroglycerin）	血管を拡張させ、前負荷および後負荷を軽減させる。高血圧のある急性心不全によく効く。
利尿薬	フロセミド（furosemide）スピロノラクトン（spironolactone）エプレレノン（eplerenone）トルバプタン（tolvaptan）	循環血液量減少による前負荷の軽減作用。肺浮腫を改善する。チアジド系利尿薬も併用される。スピロノラクトン投与群は非投与群に比べ、全死亡リスクが有意に低下。心臓死リスクも有意に低下した。eplerenoneはACE阻害薬と併用すると、症状が改善する。リモデリング抑制作用があり、慢性腎不全に有効である。tolvaptanは低Na血症とうっ血・浮腫の改善効果がある。
アドレナリンβ受容体遮断薬	カルベジロール（carvedilol）ビソプロロール（bisoprolol）	逆効果のようであるが、1970年代に提唱された。数ヶ月で症状が改善する。全てのβ遮断薬が有効ではない。carvedilolはαβ遮断薬で、心不全により亢進した交感神経系に拮抗し、かつα1遮断作用により血管拡張作用も有し、心室性不整脈を直接的に予防する。また、心不全時には、筋小胞体のCa 貯蔵が過剰（Ca 過負荷）となり、筋小胞体からの自発的なCa放出（store overload-induced Ca release）が引き起こされる。carvedilolはこれを抑制する。慢性心不全の生命予後を有意に改善する。bisoprololは、β１受容体選択性であり気管支喘息の既往のある患者にも使用できる。