抗不整脈薬（Antiarrhythmic drugs）

心臓は　各部の心筋細胞が順序正しく電気的に興奮することで、その収縮－弛緩がリズミカルに制御されている。正常な状態では　上大静脈開口部近くの右房にある洞房結節において、自動的に活動電位が誘発される。これが洞房結節のペースメーカー活動である。洞傍結節で発生した電気的興奮は、心臓内に伝導する。この心臓内への伝導で重要なのは、田原 淳により”特殊伝導系”と名付けられたシステムである。

特殊伝導系は洞房結節－心房内伝導路－房室結節－ヒス束－左・右脚部－末梢プルキニエ線維から構成されている。そして　心室筋では興奮（＝活動電位）は心内膜側からはじまり心外膜側へと伝播していく。活動電位の間に起こるL型Caチャネルを介した細胞外Caの細胞内流入がトリガーとなり、心筋の収縮が起こる。心筋細胞の活動電位は長い（ヒトで200-400 ms）プラトー相が特徴で、単収縮を起こす。活動電位が終息すると、心筋は弛緩する。心房筋、ヒス・プルキニエ線維、心室筋の活動電位の0相はNa電流により生じるが、洞房結節・房室結節の活動電位の0相はCa電流により生じる。このため、房室結節の伝導は心房・心室内の伝導よりずっと遅く、心房収縮と心室収縮の間に適当な”遅れ”をつくる。このために拡張末期に心房が収縮し、心室内に血液が十分に充満してから心室の収縮が起こる。

つまり、心臓は洞房結節の歩調取りにより協調的に支配され、ヒトでは1分間に60-100回の規則正しい収縮を行っているが、これがいかようにでも乱れた状態が不整脈である。

不整脈は大別すると、脈が減少する徐脈性不整脈と、興奮数が増加する頻脈性不整脈に分類される。これらの不整脈は、単に動悸・胸内苦悶を生じるだけではなく、一過性の意識障害(Stokes-Adams症候群）・脳血栓・突然死を生じることがある。特に、徐脈性不整脈では洞不全症候群や房室ブロックが、頻脈性不整脈では心房細動や心室細動が問題となる。現在、徐脈性不整脈は薬物治療ではなく人工ペースメーカーによる治療が主である。頻脈性不整脈では、下記に示すような発生抑制または停止させる種々の薬物があるが、近年は不整脈が強い自覚症状を呈する場合や致死性である場合以外には、薬物による副作用（特に催不整脈性）を回避して、積極的には薬物療法を行わない傾向にある。また頻繁に心室細動を生じる患者には、携帯型除細動器を体内に埋め込む手技が取られることが多い。また心房内血栓を形成し脳梗塞を併発しやすい慢性心房細動では、抗凝固・抗血小板療法と非薬物療法であるカテーテルアブレーションが行われる。

１、不整脈の分類と治療の概要

不整脈心電図の例

２、頻脈性不整脈の発生機序

ａ）自動能の亢進

交感神経緊張、甲状腺機能亢進症、褐色細胞腫などの異常により、洞性頻脈が生じることがある。また心臓全体のペースメーカーは洞房結節であるが、心臓内には洞房結節以外にも自動能を有する心筋細胞が存在する。即ち、作業心房筋細胞の一部、房室結節細胞、ヒス・プルキンエ細胞などである。しかし、これらの細胞の自動能は、洞房結節の自動能より遅い。一般に、遅い自動能を有する心筋細胞が、速い自動能を有する心筋細胞とギャップ結合すると、速い自動能に同調して拍動する。したがって、健常な心臓では洞房結節の自動能が全体を支配する。しかし過度の交感神経緊張などがあると、これら下位の自動能が洞房結節の自動能を凌駕して、不整脈を生じることがある。また通常、多くの作業心房筋細胞、ほとんどすべての作業心室筋細胞は自動能を欠くが、例えば心不全などでこれらの細胞には通常存在しないペースメーカー電流（If電流）が発現すると、異所性自動能を獲得することもある。これらが、自動能の亢進による不整脈である。

b）後脱分極（afterdepolarization）と激発活動（triggered activity）

心筋細胞の活動電位が終了直前（通常第2相と第3相の間）に異常な脱分極が生じる現象を早期後脱分極（early afterdepolarization (EAD)）、活動電位終了後（第４相）に異常な脱分極が生じる現象を遅延後脱分極（delayed afterdepolarization (DAD)）という。EADもDADもその大きさが十分であれば、Na+またはCa2+活動電位を発生し、これを激発活動（triggered activity）という。激発活動は、体表面心電図上期外収縮としてとらえられる。またこの期外収縮を機に、後述のリエントリが始まることがある。

EADは、活動電位第２相で流れるチャネル電流の異常で活動電位幅が延長したときに生じ、その発生メカニズムは諸説あるが、延長した活動電位中で膜電位が第２相から第3相へ緩徐に再分極する過程で、第2相で不活性化したNa+チャネルまたはCa2+チャネルが、部分的にリカバリーするためではないかと考えられている。活動電位幅は、徐脈、低K+血症、種々の薬物の副作用で延長するので、EADはこのような状況で生じやすい。

DADは、心筋細胞のCa2+オーバーロードで、拡張期に筋小胞体Ca2+ポンプ（SERCA2）が細胞内Ca2+を十分筋小胞体内へリサイクルできない時などに生じる。この場合、心筋細胞は余剰の細胞内Ca2+を、Na+-Ca2+交換機構を介して細胞外に排泄する。Na+-Ca2+交換機構は、１分子のCa2+の外向き運動と３分子のNa+の内向き運動を共役させるので、Na+-Ca2+交換機構が作動するほど細胞内に電荷がたまり脱分極を誘発する。これがDADである。DADは、心筋虚血、心不全、ジギタリス中毒などで生じる。また頻脈ほどCa2+オーバーロードが強くなるので、頻脈ほどDADは起こりやすく、EADと対照的である。

ｂ）リエントリ

正常の心臓の興奮は洞房結節に始まり、最終的には心室基部の繊維輪で消失して終了する。しかし、病的状態では一度通過した心筋細胞の興奮が、別ルートを介して再び元の位置に戻り、この円環が繰り返される現象が生じ、これをリエントリという。そぼ概念を、下図で説明する。

　

リエントリの種類

解剖学的リエントリ

上記のようなリエントリ回路が解剖学的に存在する場合であり、多くは先天的に房室間にkent束などの異常な伝導路があり、心房→房室結節→ヒス・プルキンエ線維→心室筋→異常伝導路→心房という興奮の旋回を見せる。WPW症候群、LGL症候群などの病態があり、これらの患者は平時は洞調律であるが、心房性期外収縮などを機に発作性上室性頻拍を生じる。

機能的リエントリ

解剖学的リエントリ経路が存在しなくても、心筋虚血などにより①心筋組織内に不応期の不均一性があり、②期外収縮が生じた時、図で示したような機序でリエントリ不整脈が発生する。

Leading-Circle Concept

リエントリ不整脈の発生機序と抗不整脈薬の作用機序を理解するうえで、Leading-Circle Conceptは大変重要で有用な概念であるので、しっかり理解してほしい。

まず、上図で黒い円で示されたリエントリ回路が心筋内に存在し、その外周長がPLであるとする。またAとBでは、この経路の伝導速度はCV1とCV2であり、CV1 > CV2と仮定する。この円の上に描かれた活動電位は、点Sの位置の心筋細胞の活動電位を表し、灰色の部分は不応期（長さRP）を示す。今、点Sから、リエントリ回路を時計回りに興奮が伝導するとする。赤い円は、この興奮がRP間に到達する距離（波長WL = CV * RP）を示す。上の活動電位の下の２つの矢印は、興奮のスタート時点と、興奮が再びSに戻る時点を示す。Aの場合は、CV1が大きいので、WL1 = CV1 * RP ≥ PLとなり、興奮はSの心筋細胞の不応期の終わる前にSに戻りこの時点で消滅してしまうので、リエントリは成立しない（C）。一方Bの場合は、CV1が小さいので、WL2 = CV2 * RP < PLとなり、興奮はSの心筋細胞の不応期の後にSに戻り、リエントリが成立する（C）。したがって、リエントリ成立の必要条件は、WL = CV * RP < PLであることが分かる。つまり、伝導速度の低下または不応期の短縮が生じるとリエントリ不整脈が安定する。このことは、逆にこの条件を崩しWL = CV * RP ≥ PLとすれば、リエントリ不整脈を停止することができる。しかし、CVを増加させることは通常難しいので、不整脈の薬物療法ではRPを延長を目標とし、電位依存性Na+チャネル阻害薬や電位依存性K+チャネル阻害薬を用いる（下記参照）。

３、抗不整脈薬

抗不整脈薬は、自動能や伝導を抑制したり、不応期を延長する。抗不整脈薬は、逆に、不整脈を誘発するproarrhythmic effectがあり、ＱＴ延長に伴ってtorsades de pointes型心室頻脈拍を生じたり、Adams-Stokes発作を伴う徐脈を生じる場合があり、十分な注意が必要である。Vaughan Williams(VW)分類のIaとIIIに分類される薬物にこの作用ある。

従来、Vaughan Williams(VW)分類が用いられてきたが、最近では、下のSicilian Gambit分類が用いられるようになってきた。Sicilian Gambitは、不整脈の発生機構と各抗不整脈の電気生理学的作用を論理的に勘案し、最適の薬物選択を行うために提唱されたものである。各薬物を無理に分類せずに、スプレッドシート方式で、薬理学特性が読み取れるように配慮されている。

If:過分極活性化内向き電流、 JT：Q-Q間隔、 M2：M2受容体、　A1：アデノシン受容体
阻害程度：　◯低　▲中　●高　　※作動薬 　　A：活性化チャネルブロッカー　I：不活性化チャネルブロッカー

Ia群：Naチャネル閉口とKチャネル閉口、Ib群：Naチャネル閉口とKチャネル開口
Ic群：Naチャネル閉口、II群：β受容体遮断、III群：Kチャネル閉口、IV群：Caチャネル閉口

抗不整脈ガイドライン：CD-ROM版ガイドラインの解説とシシリアンガンビットの概念（小川　聡、抗不整脈薬ガイドライン委員会編、2000）、及び http://meddic.jp/ 抗不整脈薬より引用。また、CD-ROMでは、対話形式で使用可能な薬物を選択できるようになっている。

４、各抗不整脈薬

1) キニジン（quinidine）

Naチャネルを抑制するために、閾値電位の上昇、活動電位の立ち上がり速度の減少と、伝導速度の減少がみられる。活動電位の持続時間を延長し、有効不応期の延長をきたす。open stateに親和性が高くrecoveryが遅いので、心房、心室両方の不整脈の治療に使用される。Kチャネルの抑制もあり、QT間隔の延長がおこる。そのために、突然の心室細動や心室頻拍が突然生じる（キニジン失神という）ことがあるので、原則として入院投与する。

副作用：抗コリン作用があるために、心房細動の治療などに用いると心拍数の増加が問題となることがある。これを防止するために、ジギタリス（digitalis）の前投与で房室伝導を抑制しておく。無顆粒細胞症が生じる。実際にはquinidineによる重度の下痢が起こるため、投薬を継続できなくなることが多い。キニジン以外にもジソピラミド、シベンゾリン、ピルメノールにも抗コリン作用があり、プロカインアミドを使用するとSLE様症状がでることがある。

キニジン（quinidine）

2) 局所麻酔薬（Local Anesthetics）

Naチャネルのopen state, inactivated stateともに親和性が高い。recoveryが速いという特徴があり、そのために心房性の不整脈には無効、心室性の不整脈の治療に用いられる。効果の減衰が速いために、比較的連結期の短い心室性不整脈により有効性が高い。

3) プロプラノロール（propranolol）

βアドレナリン受容体を遮断し、自動能の抑制と収縮力の低下作用がある。交感神経緊張による上室性頻脈や心室性期外収縮に用いる。

５、不整脈治療の実際

実際の外来診療においては、以下に紹介する「ガイドライン外来診療・不整脈」に書かれているように、不整脈を持つ患者にβ遮断薬以外の抗不整脈薬を投与するケースは少ない。

６、話題

米国において、心血管疾患のリスクを１つ以上持つ65歳以上の持続性心房細動患者4060例に、抗不整脈を平均3.5年間投与して、一次評価項目の5年後の総死亡率を調べた。薬物を、rate-control治療（beta-blocker, Ca-blockers[diltiazem, verapamil], digoxin）とrhythm-control治療（amiodarone, disopyramide, flecainide, moricizine, procainamide, propafenone, quinidine, sotalol）に分け、warfarinとの併用で投与した。その結果、総死亡率では、両者に有意な差はなかった。しかし、９項目の層別解析（心房細動発生のタイプ、高血圧の有無、左室駆出率、高血圧など）では、ほとんどの項目で、rate-control治療の方が、死亡リスク抑制効果が見られた。Rate-control治療が、薬物の副作用などが少ない点で優れていると結論された。（注）Rate-control：心拍数の正常化、Rhythm-control：洞調律化（New England J. Med., 347, 1825-183、2002、論文をみる）

約6700人の心房細動患者を２グループに分け、経口抗凝固薬（warfarin）と抗血小板薬（clopidogrel+aspirin)を投与したときに、どちらのグループが心血管イベント（脳卒中、栓塞症、心筋梗塞、血管系による死）予防に有効かが調べられた。結論は、経口抗凝固薬が明らかに優れていることが分かり、調査は1.3年間で中止された。心血管イベント発生は、経口抗凝固薬群は3.93%、抗血小板薬群は5.6%であった。また以前から経口抗凝固薬投与されていた群はイベントの発生率や大出血のリスクが低くいことも分かった。（S.Connolly et al, Lancet, 367, 1903, 2006、論文をみる）

関連サイト紹介

１、国立循環器病研究センター　不整脈といわれたら

（山田、久野）