解熱鎮痛薬・抗炎症薬（Anti-inflammatory Drugs）

１、疼痛発現機構

痛みを誘発する刺激は組織の損傷をひきおこすので、侵害刺激（noxious stimulus）という。

侵害刺激→組織障害→発痛物質（bradykinin、prostaglandins, serotonin, histamineなど）→自由神経終末→→痛覚伝導路

TRP（transient receptor potential）チャネルと痛みについて

TRPチャネルは6回の膜貫通領域を有する陽イオンチャネルで、大きなスーパーファミリーを形成している。その中の1つカプサイシン（唐辛子の成分）受容体TRPV1は、感覚神経特異的に発現し、カプサイシンだけでなくプロトン、熱などによっても活性化される多刺激痛み受容体として機能することが知られている。さらに、ブラジキニンなどの炎症関連メディエイターはPKCを介して、プロスタグランジンはPKAを介してTRPV1の機能に影響すると考えられている。

２、発熱機構

視床下部の体温調節中枢がサーモスタットの役割をしている。

外因性発熱物質（endotoxinなど）→白血球やマクロファージへの取り込み→内因性発熱物質（interleukin-1など）の産生→PGE₂→サーモスタットの高温設定→発熱

３、炎症発現機構

炎症性刺激（火傷、外傷、細菌感染、抗原抗体反応など）→血管透過性亢進期（histamine, PGsなどのchemical mediatorsの遊離による紅潮や熱感）→白血球遊走期（白血球の遊走や血小板の凝集による疼痛や腫脹）→細胞増殖期（単球の浸潤、肉芽形成、血管新生）→治癒あるいは慢性化

４、Chemical mediatorsについて

炎症反応は、血管系の反応、細胞遊走、細胞増殖などの様々な反応が複雑に関与している。これには化学伝達物質（chemical mediators）が仲介反応をしている。

chemical mediators発見の歴史的実験を以下に示す。

（左or 上図）感作したモルモットの肺を摘出し、灌流する。このとき抗原を加えると、ウサギ大動脈を収縮させる物質（RCS, rabbit aorta contracting substances)が出てくる。RCSは、RCS-releasing factor(RF), histamine, 5-HT, bradykininなどが主成分である。

（右or下図）ウサギ大動脈の収縮曲線 AA（arachidonic acid）による収縮はアスピリン（aspirin）により抑制される。一方、RFによる収縮は、DX（dexamethazone）の存在下により抑制される。1986年、RFがphospholipase A₂であることが明らかになった。

５、抗炎症薬（Anti-inflammatory drugs）

A) 非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs 、NSAIDs)とアセトアミノフェン（acetaminophen）

構造式はさまざまであるが、解熱、鎮痛、抗炎症の共通作用を持つ。体性痛に有効であるが、内臓痛にはほとんど効かない。抗炎症作用の強さは薬物により大きく異なる。NSAIDsはアラキドン酸の代謝経路のシクロオキシゲナーゼ（COX）を阻害することで、プロスタグランジン類（prostaglandins）の合成を抑制する（下図）。プロスタグランジン類の中では、特にプロスタグランジンE2（PGE2）が起炎・発痛増強に関与すると考えられている。アセトアミノフェン（acetaminophen）は鎮痛・解熱作用を有するが、抗炎症作用はほとんどない。このためアセトアミノフェンはNSAIDsには分類されない。作用機序は、中枢神経系におけるCOX阻害と考えられているが、詳細な機序は不明である。

COXには、COX-1とCOX-2というアイソザイムがあり、COX-2は炎症刺激により発現が誘導される。COX-1は構成的に発現している。NSAIDsの主な副作用である胃腸障害は、胃粘膜におけるCOX-1阻害によって粘膜細胞保護効果をもつPGI₂、PGE₂などの減少によると考えられている。特異的COX-2阻害薬（セレコキシブ、メロキシカムなど）以外のNSAIDsはCOX-1とCOX-2の両方を阻害する。

非ステロイド性抗炎症薬の分類	非ステロイド性抗炎症薬	薬理作用および副作用

非ステロイド性抗炎症薬の分類	非ステロイド性抗炎症薬	薬理作用および副作用
サリチル酸	アスピリン（aspirin）	下記に記載。
インドール酸誘導体	インドメタシン（indomethacin）	下記に記載。
インドール酸誘導体	スリンダク（sulindac）	プロドラッグ（prodrug）であり、体内で還元されて作用する。
ピラゾロン誘導体	スルピリン（sulpyrine）	古くより用いられているピリン系解熱・鎮痛薬であるが、過敏症などのために使用頻度は減少している。
プロピオン酸	イブプロフェン（ibuprofen）	慢性関節リウマチなどに抗炎症薬として用いられる。胃腸障害などの副作用が少ない。cyclooxygenaseの阻害は可逆的である。
	ナプロキセン（naproxen）	ibuprofenと同じ
	ケトプロフェン（ketoprofen）	解熱作用が強い。
	ロキソプロフェン（loxoprofen）	プロドラッグのため胃腸障害が比較的少ないとされている。国内開発のため日本では最も頻用されているNSAIDであるが米国FDAは承認していない。
フェナム酸誘導体	メフェナム酸（mefenamic acid）	鎮痛作用が強い。激しい下痢を引き起こすことがある。インフルエンザ感染の小児には禁忌。
フェナム酸誘導体	フルフェナム酸（flufenamic acid）	鎮痛作用が強い
ヘテロアリル酢酸誘導体	ジクロフェナク（diclofenac）	COX阻害はindomethacinより強い。慢性炎症に対して有効。インフルエンザ脳炎・脳症には禁忌。
ヘテロアリル酢酸誘導体	フェンブフェン（fenbufen）	プロドラッグであるので、胃腸障害は少ないと考えられる。
チアジン誘導体	ピロキシカム（piroxicam）	indomethacinとほぼ同じCOX阻害作用を持つ。
塩基性抗炎症薬	チアラミド（tiaramide）	COX阻害作用はほとんどないが、鎮痛・解熱・抗炎症作用を示す。
特異的COX-2阻害薬	セレコキシブ（celecoxib）メロキシカム（meloxicam）	COX-2を選択的阻害することにより、COX-1 阻害で引き起こされる胃腸障害がほとんど生じない。他の作用は、NSAIDsとほとんど同じである。関節リウマチに用いられる。長期投与で、心筋梗塞と脳梗塞のリスクがある。IC50比を比較すると、celecoxib: COX-1/COX-2=375/1、アスピリン（aspirin）: COX-1/COX-2=0.006/1　である。
パラアミノフェノール誘導体	アセトアミノフェン（acetaminophen）	解熱・鎮痛作用を持つ。抗炎症作用は弱い。ライ症候群（Rey's syndrome）を引き起こさないので、ウイルス感染の小児の解熱にはasprinよりも優れている。胃腸障害は少ない。過剰投与で重篤な肝障害をきたす。これは、肝臓でのP₄₅₀で少量の反応性の高いN-水酸化代謝物ができ、glutathioneと反応するが、glutathioneがなくなると、毒性が出るため。