虚血性心疾患治療薬（Drugs for Ischemic heart disease）

従来の虚血性心疾患：労作性（安定）狭心症、異型（冠攣縮）狭心症、不安定（冠血栓性）狭心症と心筋梗塞の4つは、その病態発現機構や治療戦略の違いにより、慢性冠動脈疾患（chronic coronary artery disease、CAD）と、急性冠症候群（acute coronary syndrome、ACS）に分類されるようになってきた。慢性冠動脈疾患は、安定した動脈硬化による心筋の酸素不足を引き起こす疾患群であり、労作性（安定）狭心症と異型（冠攣縮）狭心症が含まれる。急性冠症候群は、不安定狭心症と心筋梗塞（非ST上昇型、ST上昇型）を合わせた疾患概念で血管内皮の損傷部位に形成されたアテローム性プラークの破綻により引き起こされる。これには血栓予防治療が重要である。

狭心症（Angina pectoris）は、心筋の酸素の需給のバランスの破綻によって生じる一過性の心筋虚血の状態である。特有の胸部痛（狭心痛）を伴っている。狭心痛を伴わない無症候性心筋虚血という状態もある。可逆性であり、心筋壊死を伴わない。狭心症の薬物治療は(1) 心臓への酸素の供給を増加する、(2) 心臓の酸素要求量を減らすという２つが目的となる。心筋の酸素必要量はおおまかには　double product [心拍数 x 収縮期血圧]に比例している。従って、心臓の酸素要求量を減らすには、薬物によりいかにこのdouble productの値を減少させるかを考えればよい。

狭心症は労作性（安定）狭心症と安静時（冠攣縮）狭心症にわけられる。前者は、冠動脈の動脈硬化による狭窄などが主な原因で、一定のdouble productを越えた労作により誘発される。後者は、冠動脈の局所的な攣縮（spasm）が原因となりおこる一過性の虚血による狭心症である。それぞれの病因の特徴により、選択する薬物が異なる。

心臓への酸素供給を増加させる目的では　冠動脈拡張作用を持つ亜硝酸薬、Kチャネル開口薬であるニコランジル（nicorandil）、Ca拮抗薬が用いられ、心臓の仕事量を減少させる目的ではβ受容体拮抗薬やCa拮抗薬のある種のものが用いられる。

労作性狭心症発作の治療にもっともよく用いられる亜硝酸薬は、冠動脈拡張より、実際には体循環の静脈系を拡張し、血液の心臓への還流量を著減させることにより前負荷を軽減し、心臓の仕事の負担を減らすことがもっとも重要な機構である。亜硝酸薬は、その他、心臓の収縮性を直接抑制することにより、心臓の仕事量を減少させる作用もある。

冠動脈のspasmsによって起こる安静時狭心症の治療では、血管平滑筋の収縮緩解が大切で、Ca拮抗薬を第一選択薬とする。いずれの薬物を選択しても、血小板機能抑制療法（aspirin）や抗凝固療法（warfarin）を行う。

１、抗狭心症薬

1)  亜硝酸薬

a) ニトログリセリン（nitroglycerin）

平滑筋の拡張作用があり、静脈系と太い冠動脈を拡張させる。特に、静脈還流量の減少により心臓への負担を減少させる。また、スパズムにも有効である。舌下投与で用いられる。心臓への直接作用はない。冠血管に直接入れても無効である。耐性が数日間でできるが、休薬により回復する。

硝酸薬から、還元作用により一酸化窒素（NO）が放出される。平滑筋の弛緩作用は、NOによるguanylate cyclaseの活性化で産生されるcGMPによる。cGMPは、cGMP kinaseを活性化し、myosine light-chain phosphatase (PP1M)をリン酸化する。リン酸化されたPP1Mは活性型となり、myosin-light chainを脱リン酸化することにより、平滑筋が弛緩する。

nitroglycerin

b) 二硝酸イソソルビド（isosorbide dinitrate、ISDN)

　　　

nitroglycerinと異なり、経口投与が可能で、徐放錠や皮膚添付テープなどがある。

2) プロプラノロール（propranolol）

心臓拍動数の減少が第一の作用である。その他、心筋の収縮性を低下させる。労作性狭心症に有効で、発作の予防に用いられる。β遮断により、冠動脈に対して収縮的に働くので、安静時狭心症には禁忌である。

3) ニフェジピン（nifedipine）

Ca antagonistは、冠動脈平滑筋と心筋細胞のL型Caチャネルを抑制して、細胞内Ca++濃度を低下させる。冠動脈平滑筋には、dihydropyridine系のnifedipineやnicardipineがより有効である。nifedipineやnicardipineは急速・強力降圧型であるので、反射性交感神経緊張による頻脈に注意する必要がある。amlodipineは長時間作用型で、反射性交感神経刺激作用が改善された薬物であり、汎用されている。verapamilやdiltiazemは、心筋細胞のCaチャネルに対して作用が強く、狭心症の予防作用がある。安静時狭心症に有効性が高い。

２、血管内皮細胞からの弛緩因子の産生と、平滑筋弛緩の作用機序

３、急性心筋梗塞の治療薬

急性心筋梗塞は冠動脈の閉塞により心筋虚血が起こり、組織壊死を伴う。心筋梗塞の治療は、その状態によって異なっているが、病態の把握が治療の方針決定に先行する。

重要な治療項目は、（１）心臓不整脈の予防、（２）急性心不全の治療、（３）梗塞部の縮小、（４）再梗塞の予防、である。

臨床症状、心電図などから　心筋梗塞が強く疑われる場合はまず、
（１）ニトログリセリン（NG）の舌下と心電図変化のチェック。
（２）NG舌下にもかかわらず持続する強い胸部痛がある場合には鎮痛薬としてモルヒネ（morphine）などの麻薬性鎮痛薬を用いる。
（３）点滴路を確保するか、筋肉注射によりlidocaineを投与して不整脈を予防。（これには今議論がある）
（４）Swan-Ganzカテーテル検査により、病態を把握し、必要があれば、急性心不全の治療をする。
という展開になる。

４、薬剤溶出性ステント(drug-eluting stent, DES)

最近は、狭心症や心筋梗塞の治療に、ステントを使用したカテーテル治療が一般的に行われている。ステントは金属製で、風船で拡張させた冠動脈の狭窄部位に留置する。血管内皮細胞の増殖による再狭窄を防止するために、薬物をステントに塗布しておき、これをゆっくりと溶出させる（DES）。薬物としては、免疫抑制薬の シロリムス（sirolimus）、抗癌薬の パクリタキセル（paclitaxel）などが用いられている。

関連サイトの紹介

１、国立循環器病研究センター　病気について　虚血性心疾患

（山田、久野）