血液凝固および貧血に関する薬物（Drugs Acting on Blood Coagulation and Anemia）

一次血栓形成： 血管内皮の損傷により露出したコラーゲンに、von Willebrand 因子(vWF）を介して血小板が付着し、活性化され(1)、ADPやTXA₂の遊離、種々の接着蛋白質（フィブリノー ゲンなど）により血小板の凝集をもたらす。動脈では、血小板が主体となる白色血栓が生じる。この予防と治療には抗血小板薬が用いられる。

二次（永久）血栓形成：内因系および外因系による血液凝固カスケード反応系の活性化は、最終的に活性化トロンビンを形成し(2)、これがフィブリ ノーゲンをフィブリンに変換、さらに、XIII因子の活性化により安定したフィブリン凝血を形成する(3)。静脈では、フィブ リン網に血球を取り込んだ赤色血栓が形成される。この予防と治療には抗凝固薬が用いられる。

（抗凝固）線溶系：凝固系は様々な抑制因子の制御を受けているが、その中にトロンボモジュリン（内皮のトロンビン受容体）、アンチトロ ンビンIIIなどがある。また、形成された血栓はプラスミン活性化因子により、プラスミノーゲンが活性型のプラスミンとなり、フィブリンを分解する(4)。

シクロオキシゲナーゼ阻害

アスピリン（aspirin）

トロンボキサンA2（TXA2）は、アラキドン酸代謝産物の1つで、活性化された血小板内でシクロオキシゲナーゼ（COX）により産生され、放出されたTXA2は血小板表面の受容体に結合し、Gタンパク質を介したシグナルにより血小板凝集を誘導する。アスピリンは、COX分子内のセリン残基のヒドロキシル基をアセチル化して不可逆的に阻害し、TXA2産生を抑制し、血小板凝集を阻害する。

核のない血小板ではCOXは再合成されないので、アスピリンの半減期は0.44時間と短いが、抗血小板作用は不可逆的で、血小板の寿命（７～10日）の間、凝集抑制効果が持続する。

一方、血管内内皮細胞内では、COXはアラキドン酸からプロスタサイクリン（PGI₂）を合成する。PGI₂はTXA2とは逆に血小板凝集を阻害する。アスピリンは、COXを抑制してPGI₂産生も低下させるが、内皮細胞は核を持つのでCOXが再合成される。そのため、低用量のアスピリンは、血小板のTXA2は著明に低下させるが、PGI₂はほとんど低下させない。しかし、高用量のアスピリンは、プロスタサイクリン産生も減して相反する効果が出現する。このことを「アスピリンジレンマ」という。

消化管出血のリスクが増加。長期の服用は大腸がんリスクを低下させる。

トロンボキサンA2合成 阻害

オザグレル（ozagrel）

クモ膜下出血後などの脳循環障害に用いられる。

ADP受容体（P2Y12受容体）阻害薬

チクロピジン（ticlopidine）
クロピドグレル（clopidogrel）
チカグレロル（ticagrelor）
プラスグレル（prasugrel）

活性化された血小板から放出されたアデノシン二リン酸（ADP）が、ADP受容体 （P2Y12受容体）に 結合すると， Gタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼが抑制され，血小板内 cAMP レベルを低下し，細胞内カルシウム濃度を上昇することで血小板凝集が促進される。

これらの薬物は、P2Y12受容体に対して選択的、直接的な阻害作用を有し、ADPによるずり応力惹起血小板凝集（shear-induced Platelet aggregation、SIPA）を抑制する（アスピリンは抑制しない）。チクロピジンはプロドラッグ（prodrug）であり肝で代謝され活性化される。チクロピジンよりもクロピドグレルの方が副作用が少ない。プラスグレルは、クロピドグレルに比べより強力で効果発現が早いとされている。チクロピジン、クロピドグレル、プラスグレルは受容体に不可逆的に結合するが、チカグレロルは可逆的に結合するため、投与終了後には速やかに作用が消失する特徴がある。

消化性潰瘍のリスクはアスピリンよりも低い。

ホスホジエステラーゼ阻害

ジピリダモール（dipyridamole）
シロスタゾール（cilostazol）

血小板内で大部分のcAMPの分解を司っているホスホジエステラーゼ3（PDE3）を特異的に阻害することにより、血小板内cAMPレベルを上昇させることで血小板の凝集を阻害する。

侵襲的処置が必要となった場合の休薬期間が短い。脳血管の拡張により頭痛がおこることがある。

５HT2受容体遮断

サルポグレラート（sarpogrelate）

慢性動脈閉塞症に（末梢循環改善）用いられる。

ビタミンK代謝拮抗

ワルファリン（warfarin）

ビタミンK依存性凝固因子（プロトロンビン、VII、IX、X）の合成抑制。作用発現まで1-2日。経口可、血清アルブミン結合、代謝酵素誘導→薬物相互作用。過剰投与で出血傾向がでる。

ヘパリン（heparin）

ヘパリン（heparin）

ヘパリンは30-35Kで、アンチトロンビン（AT）IIIの作用増強（依存性）→セリン・プロテアーゼ不活性化。DIC、静脈血栓症、体外循環時に静注で投与する。過剰投与では、プロタミン（protamine）を投与する。

アルガトロバン（argatroban）（合成Arg誘導体）　

ビタミン Kとワルファリンの作用点
ワルファリンは、ビタミンKに構造が似ているために、ビタミンK依存性の凝固因子（II、VII、IX、X）の肝臓での合成を阻害する。また、納豆はビタミンKを多く含むため、ワルファリン服用中は、納豆の摂取を控える。KH2：還元型Vitamin K

プラスミノーゲン活性化因子

ウロキナーゼ（urokinase、u-PA)

α2プラスミン・インヒ ビターによる抑制以上にプラスミンを産生して効果→出血しやすい。

組織プラスミノーゲン活性化因子（tissue-plasminogen activator、t-PA）

tisokinase（天然型）、 alteplase（遺伝子組換型）。フィブリンに結合し、血栓上で活性化される。続いてプラスミンが生成され、フィブリンが分解されて血栓が溶解される。alteplaseは急性脳梗塞の治療薬として注目されている。発症後4.5時間以内に投与すると、有意に症状が改善する。重篤な副作用は症候性頭蓋内 出血である。発症後９時間まで投与可能なdesmoteplaseが開発中である。

血管強化薬

カルバゾクロム（carbazochrome）、etamsylate、ビタミンＣ、フラボノイド類（柑橘）

ビタミンＫ
（凝固系促進薬）

フィロキノン（phytonadione、活性型）

ビタミンＫ依存性凝固因子（プロトロンビン、VII、IX、X）の合成（肝）に必要、か つ、合成を促進する。Glu 残基のγ‐カルボキシル化 ：Ca結合warfarinに拮抗

凝固因子の補充（遺伝子組換体）

トロンビン、VIII、IX、XIII、vW因子など

血友病や凝固促進に用いる。

抗線溶薬

トラネキサム酸（tranexamic acid）
ε-アミノカプロン酸（ε-aminocaproic acid）

Lys類似体で、フィブリンのLys残基に競合し、プラスミンの結合を阻害する。

局所的作用薬

トロンビン、
ゼラチンスポンジ、
酸化セルロース

代表例：巨赤芽球性貧血（VB12欠乏および葉酸欠乏による貧血）、その他：肝障害による貧血、網状赤血球増加