脂質異常症治療薬（Drugs for Dyslipidemia）

高LDLコレステロール血症

LDLコレステロール値

140㎎／dl以上

境界域高LDLコレステロール血症

LDLコレステロール値

120～139㎎／dl以上

低HDLコレステロール血症

HDLコレステロール値

40㎎／dl未満

高トリグリセライド（中性脂肪）血症

トリグリセライド値

150㎎／dl以上

食事から摂取

0.3-0.5g

生体内で合成（内因性コレステロール）

1-1.2g

肝臓で50%合成、腸管で15%、皮膚で35％

血漿リポ蛋白の種類と代謝

食餌中のトリグリセライド（triglyceride、TG）とコレステロール（cholesterol、chol）は、腸管で吸収され(2)、TGを主体とした大きな複合体（カイロミクロン（chylomicron）粒子）を形成し、血中に入る。chylomicron中のTGは、組織のlipoprotein lipase（LPL）で脂肪酸に分解される(3)。残滓粒子（chylomicron remnant）は、肝臓で捕捉され処理される。

一方、内因性Cholの合成は、AcetylCoAから、律速酵素のHMGCoA還元酵素（HMGCoA reductase）を経て合成される(1)。内因性cholは、 VLDLとして血中に放出される(4)。VLDLは、LPLによりTGを除去され、cholを主体とするLDLになる(5)。肝臓および血管内皮細胞は、LDL受容体を持ち、cholを取り込む(6)。PCSK9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)はLDL受容体と結合し、その分解を促進する。余剰のcholは、マクロファージにより貧食され、泡沫細胞となり、血管内皮にcholの蓄積をきたす(7)。

他方、HDLには数種ある。新生HDLは、肝臓からlipid poor apoA-I（A-I)として分泌される。動脈壁などの肝外組織においては、過剰のcholはエステル型で蓄積されるが、新生HDLが存在すると遊離cholとしてABC1蛋白（トランスポーター）を介して細胞外へ輸送され、原始HDLに取り込まれる(8)。さらに原始HDLは多くのcholを取り込み、これをエステル化し大きな成熟HDLになりる(9）。そして肝臓のHDL受容体より回収される（コレステロール逆輸送系と呼ばれる）。HDL受容体は、SR-BI (scavenger receptor class B type I )である。また、成熟HDLのcholは、CETP（コレステロール輸送蛋白）によりLDLへ転送され（10)、代わりにトリグリセリド（TG）を成熟HDLに取り込み、TGリッチHDLとなる(9)。TGリッチHDLはLDL受容体で取り込まれ、肝臓内のtriglyceride lipaseにより分解され、新生DHLに戻る。

CETP阻害薬のfibratesやnicomol は、HDLを増加させるが心血管イベントを抑える効果はない。心血管イベント抑制効果のあるHDLは、chol引き抜き能のある新生HDLと原始HDLにあるようです。（下段の話題）

１）コレステロール合成阻害

プラバスタチン（pravastatin）
シンバスタチン（simvastatin）
ロスバスタチン（rosuvastatin）
アトルバスタチン（atorvastatin）
ピタバスタチン（pitavastatin）

HMGCoA reductaseを阻害する、小腸と肝臓の酵素を選択的に阻害する。副作用は過敏症状、下痢、肝障害、横紋筋融解症、CPKの上昇、尿酸の上昇。pitavastatinは、CYPで代謝されない非代謝型スタチン。

３）コレステロール吸収阻害と代謝促進

コレスチラミン（cholestyramine）
コレスチミド（colestimide）

陰イオン交換樹脂で、胆汁酸と吸着し、胆汁酸の再吸収を減少させる。このため、cholから胆汁酸合成経路が活性化され、血漿cholが減少する。副作用は胃腸障害、そう痒。

５）血中リポタンパク分解促進、　リパーゼ活性化

クロフィブラート（clofibrate）
ベザフィブラート（bezafibrate）
ペマフィブラート（pemafibrate）

LPL活性を増加させることにより、高TG血症に用いられる。標的分子はPPARαで、TG代謝に関わる遺伝子の転写を調節する。副作用は、横紋筋融解症が重要。肝障害もあるので、スタチンとの併用は推奨されない。副作用は下痢、めまい。

６）ニコチン酸

ニコモル（nicomol）

肝臓からのVLDL放出の抑制。副作用は発疹、顔面紅潮

７）その他

プロブコール（probucol）

cholの胆汁中への異化排泄促進と、chol生合成の初期段階を抑制しLDL合成を抑える。高酸化作用がある。副作用は、心室性不整脈、QT延長症候群、消化器症状、発疹など。