高尿酸血症・痛風治療薬（Drugs for Hyperuricemia and Gout）
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- 久野高義
１、痛風とは
痛風（gout）は、人口の約0.3％に見られ、４０才以上の男性に多い。尿酸は、生体内では主にRNAを構成するプリン塩基（アデニン、グアニン）の分解により生じ、その血漿中での飽和度は、約7mg/dLである。血清尿酸値が、7.0mg/dL以上を高尿酸血症という。高尿酸血症は、尿酸の生産過剰、尿酸排泄の低下、あるいはその合併によって生じる。高尿酸血症が痛風関節炎、痛風結節、腎障害、尿路結石などの原因であることは以前から知られていたが、動脈硬化性疾患の原因になる可能性も報告されている。
痛風発作は、足親指の関節滑膜にできた尿酸ナトリウムの微小結晶が関節腔に剥がれ落ち、これを貪食細胞が貧食し、IL-1βを中心としたサイトカインの遊離により、好中球が集積し、種々のサイトカインやケモカインがさらに放出されるという急性自己免疫性炎症により生じる。また、乳酸も産生されpHが低下し、さらなる尿酸の析出という悪循環が生じる。再発を繰り返すと、腎障害や尿路結石を生じる。
ヒトが痛風になるのは、尿酸を酸化する酵素（uricase）がない、尿酸が水に溶けにくい、腎臓で尿酸は90%が再吸収されることなどによる。治療は、「6-7-8のルール」に従い、血清尿酸値7.0mg/dL以上を高尿酸血症と定義し、治療を開始する尿酸値を8.0mg/dL以上とし、尿酸の降下目標値を6.0mg/dL以下とする。
滑膜細胞（synoviocytes）に微小痛風結節（尿酸塩の結晶）ができ、なんらかの刺激により、関節内に落ちる（crystal shedding）。これを単球やマクロファージ上のTLR2（Toll-like receptor2）が認識して貪食する。尿酸塩結晶により、NALP3インフラマソーム内で活性化されたカスパーゼ１により IL-1βが活性化され放出される。IL-1βは血管内皮細胞を刺激し、IL-8などが放出され、好中球が集積する。好中球は各種サイトカイン、ケモカインや炎症性メディエーターを放出し、さらにIL-1βが増加する。これにより痛風関節の急性炎症が進行する。また、乳酸も産生されpHが低下し、さらなる尿酸の析出という悪循環が生じる。 |
２、痛風治療薬
大きく分けて、急性発作を抑える薬と高尿酸血症を改善する薬に分けられる。
分類 | 薬物 | 作用点と副作用 | |
|---|---|---|---|
急性発作治療薬 | コルヒチン（colchicin） | 痛風による炎症を選択的に抑制する。微小管に結合し、顆粒球の炎症部への移動、炎症関連蛋白質の遊離抑制。副作用は、胃腸障害。 | |
non steroidal anti- | インドメタシン（indomethacin）などの大量投与は急性疼痛発作に有効である。 | ||
高尿酸血症治療薬 | 尿酸排泄促進薬 | プロベネシド（probenecid） | 尿細管においてURAT1というトランスポーターを阻害することで尿酸の再吸収を阻害する。しかし、URAT1 だけなく他のトランスポーターの輸送活性も抑制することから、多くの薬物相互作用が問題となる。また、腎機能低下による効果の減弱が著しいほか、まれにネフローゼ症候群などの重篤な副作用がみられるため今ではほとんど使われない。 |
ベンズブロマロン（benzbromarone） | URAT1に対する選択性はプロベネシドよりも高い。尿酸降下作用が強く，軽度から中等度の腎障害においても有効性が高い。投与初期に痛風を誘発することがある。肝障害に注意が必要。 | ||
ドチヌラド（dotinurad） | URAT1に対する選択性が非常に高く、既存の尿酸排泄促進薬で問題であった薬物相互作用や肝障害などを回避すると言われている。強力な尿酸降下作用を示し，中等度の腎障害患者への有効性も確認されている。現在、もっともよく使われているURAT1阻害薬である。 | ||
尿酸生成抑制薬 | アロプリノール（allopurinol） | プリン塩基類似体である。ヒポキサンチン（hypoxanthine）から尿酸（uric acid）への代謝を触媒する酵素 キサンチンオキシダーゼ（xanthine oxidase）を阻害し、尿酸産生を抑える。 | |
| フェブキソスタット（febuxostat） | 非プリン型選択的キサンチンオキシダーゼ阻害薬である。アロプリノールは腎から排泄されるが、フェブキソスタットは胆汁排泄型である。そのため、アロプリノールlが使えない腎不全の患者にも使える。副作用は、肝機能障害と過敏症。心血管疾患発現のリスクはアロプリノールよりも高い（論文をみる）・ | ||
allopurinol
febuxostat
関連サイトの紹介
１、東京女子医科大学 膠原病痛風リウマチセンター 痛風の治療
２、日本痛風・核酸代謝学会 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン ダイジェスト版
（三木、久野、向井）