交感神経系に作用する薬物（Adrenergic Drugs）
１、交感神経終末部（Adrenergic Synapse）
交感神経終末に取り込まれたチロシン（tyrosine）は、チロシン水酸化酵素（tyrosine hydroxylase）によりDOPAとなり、DOPA decarboxylaseによりドパミン（Dopamine、DA）となる。Dopamineは、Dopamine-β-hydroxylaseにより ノルエピネフリン（Norepinephrine、NE)になり、vesicular amine transporterによりvesicleに取り込まれ、貯蔵される。刺激が終末にくると電位依存性Caチャネルが開き、Ca++が流入すると、 vesicleがシナプス前膜と融合し、NEが遊離される。遊離したNEはシナプス後膜のαあるいはβ受容体と結合し情報を伝える。シナプス前膜にある autoreceptorにも働き、NEの合成や遊離を抑制する。不用となったNEの大部分は、シナプス前膜にあるNE transporterにより取り込まれ、再利用される。その他、NEはMAOやCOMTにより一部分解される。 カテコールアミンの代謝
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２、アドレナリン受容体と薬理作用
受容体 | 組織 | 作用 |
|---|---|---|
α1 | 大部分の血管平滑筋 | 収縮 |
瞳孔散大筋 | 収縮（瞳孔散大） | |
立毛筋 | 立毛 | |
ラット肝細胞 | グリコーゲン分解 | |
心臓 | 収縮力増強 | |
α2 | 中枢シナプス後膜 | 神経伝達 |
血小板 | 凝集 | |
神経終末（シナプス前膜） | autoreceptor | |
一部の血管平滑筋 | 収縮 | |
脂肪細胞 | 脂肪分解阻害 | |
β１ | 心臓、腎臓 | 収縮力と心拍数増強 |
β2 | 呼吸、子宮、血管平滑筋 | 弛緩促進 |
骨格筋 | Ｋ流入促進 | |
ヒト肝細胞 | グリコーゲン分解 | |
β3 | 脂肪細胞 | 脂肪分解促進 |
| 膀胱 | 膀胱平滑筋弛緩 | |
D1 | 平滑筋 | 腎血管拡大 |
1948年、Ahlquistによりαとβ受容体が提唱される。1967年、Landsらにより、β1とβ2受容体の存在が報告される。
３、代償性反射（Compensatory reflex）
代償性反射が、交感神経作動薬の心循環反応を決定するのに重要 な働きをしている。交感神経作動アミンは、α作用により血圧を上昇させる。この血圧上昇は、頸動脈洞や大動脈弓の圧受容体を刺激して、代償性反射を引き起こす。つまり、迷走神経の緊張がおこり、交感神経緊張の低下が生じ、徐脈や心拍出量の低下がおこる。従って、β作用のない薬物は心臓に対してほとんど作用を生じない。
４、交感神経に働く薬物
ａ、アドレナリン受容体作動薬とアドレナリン受容体遮断薬
受容体 | ||
|---|---|---|
nonspecific α | ノルエピネフリン（norepinephrine、NE) | フェノキシベンザミン（phenoxybenzamine） |
α1 | フェニレフリン（phenylephrine） | プラゾシン（prazosin） |
α2 | クロニジン（clonidine） | ヨヒンビン（yohimbine） |
nonspecific β | イソプロテレノール（isoproterenol） | プロプラノロール（propranolol） |
β1 | ドブタミン（dobutamine） | アテノロール（atenolol） |
β2 | サルブタモール（salbutamol） | ブトキサミン（butoxamine） |
| β3 | ミラベグロン（mirabegron） | |
| D1 | ドパミン（dopamine,、DA） |
b、間接型アドレナリン作動薬
エフェドリン（ephedrine） | Norepinephrine（NE）の遊離作用と受容体刺激作用 |
アンフェタミン（amphetamine） |
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NEおよびDAの遊離促進と取り込み阻害 | |
チラミン（tyramine） | 神経終末からNEを放出する。 |
c、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬
生体アミンを枯渇させる。 | |
グアネチジン（guanethidine） | カテーコルアミンの遊離抑制（CA-antireleaser）。続いて、アミンを枯渇させる。 |
ブレチリ産む（bretylium） | カテーコールアミンの遊離抑制。アミンを枯渇させない。 |
α-メチルドパ（α-methyldopa） | 顆粒に取り込まれ、false transmitterとして働く。 |
d、アドレナリン作動および遮断薬の臨床応用
| 薬物作用の分類 | 疾患への適応 |
|---|---|
| α1作動薬 | 低血圧症、鼻粘膜充血、局麻薬と併用しその作用延長、 |
| α2作動薬 | 高血圧症 |
| β1作動薬 | 心不全、ショック（epinephrineを使用） |
| β2作動薬 | 気管支喘息 |
| β3作動薬 | 過活動膀胱（overactive bladder） |
| D1作動薬 | ショック |
| α1遮断薬 | 高血圧症、末梢血管障害：血管α1B 排尿障害（前立腺肥大症）：膀胱α1D、前立腺α1A 褐色細胞腫の診断 |
| β遮断薬 | 不整脈、狭心症の予防、心不全、 高血圧、心筋梗塞の再発予防 |
５、αおよびβ受容体を介する細胞内情報伝達系
１）α1受容体
α１作動薬が受容体に結合すると、受容体の細胞内第３ループに結合しているＧ蛋白のGαqにGTPが結合し、活性化される。活性化されたGαqは、phospholipase C（PLC） を活性化する。PLCは、phosphatidylionositol bisphosphateを加水分解し、DAG（diacylglycerol）とIP3が生じる。DAGはPKCを活性化する。一方、IP3は小胞体からCa++を遊離させ、Ca++-dependent protein kinaseを活性化する。 |
２）α２およびβ受容体
α２受容体の刺激は、Ｇαi（抑制性Ｇ蛋白）を介してadenylate cyclaseを抑制する。一方、β1およびβ2受容体刺激は、Ｇαs（刺激性Ｇ蛋白）を介してadenylate cyclaseを活性化する。ACにより産生されたcAMPは、protein kinase A (PKA)を活性化する。 |
各種薬物を用いた動物実験（i.v.投与）
[1] phenylephrine（α）60nmol/Kg とnorepinephrine（α>>β）8nmol/Kg は、血圧を上昇させるが、vagusによる反射により心拍数は変化しない。epinephrine（α＝β）18nmol/Kg は、α作用で血圧上昇、β作用で心拍数増と血圧低下。isoproterenol（β）1nmolo/Kg は、心拍数増と血圧低下。 |
（三木、久野）